正畸文獻(xiàn)閱讀--正畸牙移動(dòng)：生物學(xué)機(jī)制及臨床意義（2）
正畸牙移動(dòng)中炎癥的作用
液體誘導(dǎo)的應(yīng)變和缺氧，可通過(guò)誘導(dǎo)無(wú)菌性炎癥，協(xié)同促進(jìn)骨和牙周韌帶的改建。牙齒加力后使牙周膜出現(xiàn)壓力區(qū)和張力區(qū)，同時(shí)影響了神經(jīng)末梢和血管。牙周膜韌帶中的神經(jīng)末梢與血管密切相關(guān)。神經(jīng)末梢發(fā)生形變，釋放血管活性神經(jīng)遞質(zhì)，如P物質(zhì)和CGRP，它們與血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，導(dǎo)致血管擴(kuò)張，增加血漿的滲透性。活化的內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合并招募循環(huán)中的白細(xì)胞，單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，這標(biāo)志著急性炎癥發(fā)生。白細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，前列腺素，生長(zhǎng)因子和集落刺激因子，來(lái)促進(jìn)組織改建。數(shù)天后，急性炎癥過(guò)度到慢性，表現(xiàn)為一個(gè)增殖的過(guò)程，該過(guò)程又涉及到成纖維細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞。
牙齒周?chē)募?xì)胞，白細(xì)胞和血小板釋放出大量炎癥因子，構(gòu)成一個(gè)功能單位來(lái)改建骨和牙周組織；其中涉及到的因子包括細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-10、NO，TNF-α、TGF-β、M-CSF、前列腺素、OPG和RANKL。壓力區(qū)和張力區(qū)中有特殊的介質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)骨吸收或沉積。壓力區(qū)與環(huán)氧化酶-2（COX-2）升高有關(guān)，其可催化花生四烯酸生成前列腺素，如PGE2。前列腺素可刺激破骨細(xì)胞，通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度來(lái)刺激其骨吸收的活力。PGE2可刺激成骨細(xì)胞的分化，并表達(dá)RANKL和OPG。成骨細(xì)胞分泌RANKL和M-CSF的增加，以及OPG的減少，可共同刺激破骨細(xì)胞的分化和骨吸收。IL-1β和TNF-α的釋放可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的分化，功能活動(dòng)和延長(zhǎng)細(xì)胞壽命，并可增強(qiáng)炎癥反應(yīng)和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的水平。組織蛋白酶和MMPs可誘導(dǎo)膠原分解，降解牙周韌帶中的細(xì)胞外基質(zhì)和骨有機(jī)基質(zhì)，促進(jìn)破骨細(xì)胞粘附。壓力區(qū)還可激活誘導(dǎo)性一氧化氮合酶（eNOS）并產(chǎn)生一氧化氮（NO），從而介導(dǎo)炎癥引發(fā)的骨吸收。這些因子招募并激活破骨細(xì)胞，在壓力區(qū)形成骨吸收的陷窩。當(dāng)壞死組織被破骨細(xì)胞移除，牙齒才開(kāi)始移動(dòng)，而此時(shí)成骨細(xì)胞創(chuàng)造出類骨質(zhì)，同時(shí)新的牙周纖維穿插在在牙槽骨壁和牙根中間。壓力區(qū)的成骨前體細(xì)胞中骨形成蛋白（BMPs）和Runx2基因大量表達(dá)，成骨細(xì)胞的分化成熟，骨礦化能力增強(qiáng)，而成纖維細(xì)胞大量增殖并上調(diào)了膠原纖維的產(chǎn)出。最后壓力區(qū)的骨和牙周韌帶先松解后重建。
在張力作用下，張力區(qū)的牙槽骨沉積占據(jù)優(yōu)勢(shì)，且成骨細(xì)胞數(shù)量增多活性增強(qiáng)。拉伸應(yīng)變刺激成骨祖細(xì)胞在牙周韌帶中的增殖，并激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）加速NO的產(chǎn)生，從而介導(dǎo)骨生成。細(xì)胞因子IL-10在張力區(qū)增加，同時(shí)促進(jìn)成骨細(xì)胞分泌OPG并抑制RANKL；其中RANKL信號(hào)的全面減少，可抑制破骨細(xì)胞分化與其活性，并縮短其存活時(shí)間，進(jìn)而促進(jìn)骨沉積。TGF-β在張力區(qū)也有所增加，可誘導(dǎo)牙周細(xì)胞的增殖和趨化，上調(diào)I型膠原基因的表達(dá)，招募成骨前提細(xì)胞并誘導(dǎo)其分化，上調(diào)MMPs和下調(diào)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）。在骨改建的過(guò)程中，MMPs與其抑制劑TIMPs起到相互協(xié)調(diào)。上述作用累積的結(jié)果使得在牙齒移動(dòng)的另一側(cè)，即張力側(cè)，成骨細(xì)胞增加，破骨細(xì)胞活性降低，骨形成，牙周韌帶纖維改建。
炎癥因子是組織改建中的重要環(huán)節(jié)，然而許多正畸患者會(huì)服用非甾體抗炎藥（NSAIDs）來(lái)減輕疼痛，該藥物會(huì)抑制COX酶及其產(chǎn)生的前列腺素，從而減慢了牙齒移動(dòng)的速度。另一方面，對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）是正畸疼痛首選的止痛藥。在以兔為研究動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)中，正畸牙齒的移動(dòng)是不受對(duì)乙酰氨基酚的影響的，而布洛芬和阿司匹林在緩解痛苦的同時(shí)會(huì)降低牙齒移動(dòng)的速度。綜上，藥物對(duì)炎癥反應(yīng)的抑制與牙齒移動(dòng)有關(guān)，強(qiáng)調(diào)了炎癥在牙齒改建中的重要性。
炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)對(duì)牙齒移動(dòng)至關(guān)重要，不規(guī)則或過(guò)度激活的炎癥反應(yīng)會(huì)帶來(lái)很多問(wèn)題。正畸可能會(huì)誘導(dǎo)牙根吸收，因此組織改建應(yīng)該被局限在骨和牙周組織上，而不是牙骨質(zhì)和牙齒。然而1-5%的正畸患者發(fā)生了牙根過(guò)度吸收，即發(fā)生了大于4mm或大于1/3根長(zhǎng)喪失。正畸誘導(dǎo)牙根吸收的細(xì)胞學(xué)機(jī)制與破骨細(xì)胞骨吸收相似，與牙周韌帶局部RANKL增加OPG減少相關(guān)。細(xì)胞因子以及促吸收的配體的過(guò)度表達(dá)，調(diào)節(jié)了骨改建過(guò)程。對(duì)正畸牙移動(dòng)來(lái)說(shuō)，炎癥是非常重要的，但是如果不經(jīng)控制有可能會(huì)造成牙齒受損，就好像不受控制的牙周疾病，表現(xiàn)為類似抗菌防御作用卻造成組織損傷。對(duì)于那些有牙周疾病的患者，在進(jìn)行正畸治療時(shí)是非常危險(xiǎn)的，因?yàn)闊o(wú)菌性炎癥和牙周相關(guān)炎癥結(jié)合，會(huì)加速附著喪失和疾病進(jìn)展。正畸醫(yī)生必須仔細(xì)觀察患者牙周情況，特別是成年患者，以避免正畸造成過(guò)度炎癥反應(yīng)從而加重牙周病情。
加速正畸牙移動(dòng)
了解正畸牙移動(dòng)的生物學(xué)基礎(chǔ)有重要的臨床意義。正畸主動(dòng)治療平均需要18-24個(gè)月，這是一個(gè)很漫長(zhǎng)的過(guò)程。因此，加速牙齒移動(dòng)來(lái)縮短矯治時(shí)間，從1890年代開(kāi)始就是一個(gè)研究熱點(diǎn)。定制托槽和弓絲等正畸技術(shù)的進(jìn)步，大大提高了矯治的效率，然而這種改進(jìn)能夠縮短的矯治時(shí)間是非常有限的。當(dāng)前正畸治療的另一趨勢(shì)是越來(lái)越多的成年患者來(lái)尋求治療。據(jù)2015年AAO正畸經(jīng)濟(jì)學(xué)調(diào)查，平均一位正畸醫(yī)生要治療125位成年患者，而在1989年只有41位，尤其是近幾年增長(zhǎng)非常迅速。成人患者特別需要加速正畸牙齒移動(dòng)，因?yàn)樗麄兊纳L(zhǎng)發(fā)育已停止，且局部組織代謝和再生的速率要比青少年慢太多。另外，成年患者更容易發(fā)生牙周并發(fā)癥及其他與隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而產(chǎn)生的副作用（如口腔衛(wèi)生問(wèn)題，牙根吸收等）。因此，加速成人治療還可收到額外的好處。由于牙槽骨的改建是正畸牙移動(dòng)的關(guān)鍵組成部分，正畸醫(yī)生們利用這一點(diǎn)開(kāi)發(fā)了大量的技術(shù)，包括手術(shù)或非手術(shù)的，干擾生物學(xué)通路影響骨細(xì)胞（包括破骨細(xì)胞，成骨細(xì)胞，骨細(xì)胞）的活性，進(jìn)而加速牙齒移動(dòng)。
外科手術(shù)加速正畸牙移動(dòng)在過(guò)去100年中已被運(yùn)用于臨床時(shí)間。最初的方法包括牙槽骨單獨(dú)的手術(shù)（外科手術(shù)切開(kāi)骨皮質(zhì)和骨小梁），和結(jié)合了骨皮質(zhì)切開(kāi)術(shù)的手術(shù)（外科手術(shù)切開(kāi)骨皮質(zhì)）創(chuàng)造可移動(dòng)的骨塊，這種方法通過(guò)減少牙齒周?chē)べ|(zhì)骨的阻力從而獲得更快的牙齒移動(dòng)。這些方法侵入性強(qiáng)，且與牙齒病變和牙周損害（主要發(fā)生在牙根間距小于2mm的病例中）風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)?，F(xiàn)代的手段拋棄了分離骨塊，而選擇性牙槽骨皮質(zhì)切開(kāi)成為一種促進(jìn)牙齒移動(dòng)且再生能力很強(qiáng)的金標(biāo)準(zhǔn)。Wilcko等人第一次報(bào)道了骨皮質(zhì)切開(kāi)后牙齒的快速移動(dòng)，可能是由于脫礦和再礦化的過(guò)程，使得骨改建發(fā)生了局部加速現(xiàn)象（RAP）。骨皮質(zhì)切開(kāi)誘導(dǎo)了巨噬細(xì)胞的趨化現(xiàn)象。這些巨噬細(xì)胞使得牙周膜中透明帶的消失，有助于幫助牙齒在骨皮質(zhì)中移動(dòng)。而局部加速現(xiàn)象通常可持續(xù)4-6個(gè)月。局部加速現(xiàn)象階段牙齒移動(dòng)的量是翻倍的，動(dòng)物研究中一般報(bào)道為1mm/月。
通過(guò)外科技術(shù)來(lái)加速正畸牙移動(dòng)已被證明是有效的治療手段，而臨床醫(yī)生和患者更希望選擇無(wú)創(chuàng)的方法。這些技術(shù)有全身或局部應(yīng)用生物分子，或創(chuàng)新性地使用物理刺激（比如震動(dòng)，磁場(chǎng)，低強(qiáng)度激光照射，光生物調(diào)節(jié)等）。這些方法都顯示出良好的結(jié)果，并取得了一定的成功。值得一提的是，從體內(nèi)提取化合物后作為外源性化合物的應(yīng)用于機(jī)體（如前列腺素）以期能實(shí)現(xiàn)牙齒移動(dòng)加速，然而結(jié)果令人失望，局部應(yīng)用這些化合物增加了牙根吸收和疼痛的風(fēng)險(xiǎn)。新的化合物，比如說(shuō)表皮生長(zhǎng)因子（ECG），甲狀旁腺激素（PTH），1,25-二羥維生素D3，骨鈣素等，現(xiàn)正在進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究，且部分化合物已經(jīng)顯示出可喜的加速作用，然而在人體上使用這些化合物的安全性仍需要進(jìn)一步研究。物理刺激技術(shù)對(duì)患者和正畸醫(yī)生來(lái)說(shuō)很有吸引力，因?yàn)槠錈o(wú)創(chuàng)，無(wú)痛。然而其臨床療效還有待確定，在開(kāi)展廣泛臨床時(shí)間前需要隨機(jī)研究來(lái)提供更科學(xué)更有力的證據(jù)。
總結(jié)和未來(lái)展望
改善牙齒移動(dòng)的質(zhì)量，速度和穩(wěn)定性是臨床實(shí)踐中的重要目標(biāo)。更好地理解牙齒移動(dòng)內(nèi)在的生物學(xué)機(jī)制，可為解決正畸治療的挑戰(zhàn)時(shí)提供新的方向。另外，對(duì)牙齒移動(dòng)的機(jī)制的理解，可作為發(fā)展正畸加速技術(shù)的指導(dǎo)。當(dāng)下正畸學(xué)迫切地需要牙齒移動(dòng)的生物學(xué)知識(shí)，比以往更甚，因?yàn)槲覀冊(cè)絹?lái)越多的成人患者需要更高效、低風(fēng)險(xiǎn)、跨學(xué)科的治療方案。希望未來(lái)有更多的研究能夠把生物學(xué)理念轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床實(shí)踐。
來(lái)源：浙一口腔正畸林軍
