2019年2月22日，由信達生物制藥主辦，中國生產(chǎn)力學(xué)會創(chuàng)新推進委員會協(xié)辦的國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項成果分享暨達伯舒®（信迪利單抗注射液，國際商標(biāo)Tyvyt®）上市新聞發(fā)布會在京隆重舉行。

中國腫瘤治療領(lǐng)域的泰斗孫燕院士在會上表達了對于中國自主研發(fā)的免疫治療藥物惠及更多普通患者的期望，他表示：“達伯舒®是第一個獲批的與國際制藥巨頭（禮來）合作的中國PD-1抑制劑，研發(fā)與生產(chǎn)質(zhì)量都達到國際標(biāo)準(zhǔn),也是第一個登上國際頂級學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀》子刊封面的中國創(chuàng)新PD-1抑制劑，獲得了國際學(xué)術(shù)界的專業(yè)認(rèn)可，標(biāo)志著我國抗腫瘤藥物已經(jīng)從以仿制為主，轉(zhuǎn)向創(chuàng)新，進入國際抗癌藥創(chuàng)新的第一梯隊。”

達伯舒®（信迪利單抗注射液）注冊臨床試驗的主要研究者（PI）、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院副院長石遠凱教授在會上分享了該臨床試驗數(shù)據(jù)。該臨床試驗受到了國際學(xué)術(shù)界的高度關(guān)注和認(rèn)可，相關(guān)結(jié)果還登上了國際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀·血液學(xué)》，這對中國創(chuàng)新生物藥而言意義非凡。

圖：啟動儀式

出席大會的重量級代表有新藥創(chuàng)制專項技術(shù)總師桑國衛(wèi)院士、衛(wèi)健委新藥專項實施辦公室主任楊青、中國工程院院士孫燕、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院副院長石遠凱、中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會執(zhí)行會長宋瑞霖、中國臨床腫瘤學(xué)會副理事長梁軍、信達生物制藥董事長俞德超、禮來中國高級副總裁王軼喆、信達生物制藥首席商務(wù)官劉敏等領(lǐng)導(dǎo)和腫瘤專家出席了本次大會，通過分享以信達生物為代表的中國生物藥企的創(chuàng)新成果，探討了當(dāng)前國產(chǎn)生物創(chuàng)新藥物的發(fā)展機遇與挑戰(zhàn)。

達伯舒產(chǎn)品上市會現(xiàn)場（圖片由信達提供）

作為基于國際合作的中國原研生物藥的典范，達伯舒®（信迪利單抗注射液）的誕生折射出了中國生物制藥創(chuàng)新的新思路，是 “健康中國2030”的一個生動的樣本。對此，信達生物制藥董事長俞德超博士表示：“‘開發(fā)出老百姓用得起的高質(zhì)量生物藥’始終是信達生物的使命，達伯舒®（信迪利單抗注射液）的誕生彰顯了信達在大分子領(lǐng)域開發(fā)出國際品質(zhì)創(chuàng)新藥物的能力，我們將與國際戰(zhàn)略合作伙伴一道，全面保障達伯舒®（信迪利單抗注射液）的國際水準(zhǔn)，并加速推進其進入國際市場，讓中國的創(chuàng)新藥惠及更多的患者，為中國生物藥長遠發(fā)展貢獻自己的力量。”

禮來制藥中國高級副總裁王軼喆博士表示：“中國作為全球第二大醫(yī)藥市場，擁有前瞻的宏觀健康政策和優(yōu)秀的醫(yī)學(xué)精英，是推動新藥研發(fā)的沃土。達伯舒®（信迪利單抗注射液）是禮來加強本土創(chuàng)新合作的卓越成果。未來，禮來將繼續(xù)秉持‘自主研發(fā)和外部合作’相結(jié)合的外向型研發(fā)戰(zhàn)略，加強與優(yōu)秀本土醫(yī)藥公司的合作，催化創(chuàng)新，最終為中國患者帶來更多的健康成果。”

達伯舒(信迪利單抗注射液)為信達生物與禮來制藥共同開發(fā)的重組全人源免疫球蛋白G(IgG4)型抗程序性死亡受體-1(Programmed Cell Death1，PD-1)單克隆抗體，通過結(jié)合PD-1并阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的結(jié)合，解除免疫抑制效應(yīng)，激活T細胞功能，增強T細胞對腫瘤的免疫監(jiān)視能力和殺傷能力，產(chǎn)生腫瘤免疫應(yīng)答。于2018年12月24日首個國產(chǎn)PD-1單抗達伯舒（信迪利單抗注射液）獲得國家藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)上市。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院石遠凱教授牽頭的ORIENT-1研究中，信迪利單抗治療復(fù)發(fā)難治cHL的客觀緩解率高達80.4%，安全性良好，有望成為復(fù)發(fā)難治cHL患者新的治療選擇。該研究結(jié)果刊登為國際著名期刊《柳葉刀子刊血液病學(xué)》雜志封面文章，期刊主編Stephen M Ansell教授撰寫述評隆重推出此篇文章，述評提到信迪利單抗的問世為腫瘤患者提供了創(chuàng)新且高度有效的治療模式，提升患者用藥可及性，從而改善治療結(jié)果。

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ORIENT-1是一項2期多中心單臂研究，共有18家來自中國的醫(yī)學(xué)中心參與，患者入組要求包括年齡≥18歲，ECOG評分0-2，接受過≥2線治療的復(fù)發(fā)難治經(jīng)典霍奇金淋巴瘤。靜脈給予信迪利單抗 200mg，每3周一次，直至疾病進展、死亡、不可接受毒性或撤出研究，主要研究終點是客觀反應(yīng)率，對比基線、6周、15周、24周以及24-48周每12周、48周后每16周的增強CT或MRI，結(jié)果由獨立的影像學(xué)委員會評估（IRRC）。同時評估治療安全性。

ORIENT-1是迄今為止中國入組人數(shù)最多的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型例霍奇金淋巴瘤（cHL）研究，一共招募了96位放療與ASCT在內(nèi)的≥2線治療失敗的中國cHL患者，使用信迪利單抗注射液治療，劑量200mg/人，三周一次。

據(jù)該臨床試驗的主要研究者中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院副院長石遠凱教授介紹，2017年11月ORIENT-1研究即完成患者入組，采用200毫克/3周的固定劑量，臨床試驗的設(shè)計與兩個進口PD-1單抗基本相似，在2018年ASCO年會上發(fā)布了研究結(jié)果。

結(jié)果顯示，納入分析的92例患者，客觀緩解率（ORR）達80.4%，疾病控制率（DCR）達97.8%，完全緩解率（CR）達34%。這一研究結(jié)果刊發(fā)在2019年第一期《柳葉刀·血液學(xué)》的封面文章上，這也是來自中國的科研成果首次登上該雜志的封面。

僅從數(shù)據(jù)來看，相較進口的Opdivo和Keytruda，信迪利單抗有更優(yōu)的表現(xiàn)。“O藥”和“K藥”的ORR接近70%，CR則一個為16%，一個為21.9%。

“雖然沒有頭對頭研究，不能直接說明信迪利單抗相較進口產(chǎn)品具有優(yōu)勢，但通過數(shù)據(jù)可以看出，產(chǎn)品在安全性和療效方面毫不遜色于進口PD-1單抗。另外，很重要的一點，兩個進口產(chǎn)品沒有基于中國復(fù)發(fā)難治霍奇金淋巴瘤患者的研究，已披露的數(shù)據(jù)是基于西方人群研究的結(jié)果，而我們是基于中國患者的研究，得到的是第一手資料。”石遠凱教授表示。

中國工程院院士孫燕也表示，信迪利單抗已獲得國際認(rèn)可，在國內(nèi)市場是有希望超越“O藥”和“K藥”的創(chuàng)新藥。

據(jù)石遠凱介紹，信迪利單抗能高效、特異地競爭抑制PD-L1和PD-L2。產(chǎn)品具備幾個重要的特性，包括更高的親和力、高度的穩(wěn)定性與顯著提高效應(yīng)T細胞浸潤。如體外試驗和臨床前研究的結(jié)果顯示，與“K藥”和“O藥”相比，信迪利單抗親和力分別高出10倍和50倍。另一項研究顯示用藥4天后，腫瘤組織中CD8陽性的細胞比值更高，CD4陽性的T細胞比值更低，顯著表明了信迪利單抗有更強的抗腫瘤效果。

目前，信迪利單抗已開展了20多項臨床試驗，包括一線非鱗非小細胞肺癌、一線肺鱗癌、二線肺鱗癌、EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變陽性的非小細胞肺癌、一線胃癌、一線肝癌、一線食管癌、二線食管癌等，其中有多項為注冊臨床研究。

聯(lián)合治療也是腫瘤免疫產(chǎn)品開發(fā)的重要方向，信達在這方面也有所布局。信達董事長俞德超表示，信達以信迪利單抗作為產(chǎn)品鏈中的基礎(chǔ)，圍繞信迪利單抗啟動了多項不同聯(lián)合方案的臨床研究，未來會陸續(xù)匯報相應(yīng)的數(shù)據(jù)。

據(jù)了解，信迪利單抗既開展外部聯(lián)合也有與信達內(nèi)部自主開發(fā)產(chǎn)品聯(lián)合的方案。外部包括聯(lián)合化療、索拉非尼等。內(nèi)部聯(lián)合亦是重中之重，包括聯(lián)合抗VEGF單抗IBI305、CTLA-4單抗IBI310、OX40單抗IBI101等。

其中OX40是近年來腫瘤免疫領(lǐng)域較為新興、較被看好的一個靶點，信達生物的產(chǎn)品線中還有同樣在腫瘤免疫中較被關(guān)注的抗CD47 單抗產(chǎn)品——IBI188，這兩個靶點均是PD-1聯(lián)合方案的熱門選擇。目前，IBI188、IBI101均獲得美國FDA的臨床批件，IBI101還是國內(nèi)首個獲得FDA臨床批件的OX40單抗。

PD-1的定價一直是業(yè)界關(guān)注的焦點。據(jù)俞德超透露，預(yù)計在3月底，信迪利單抗會正式開始銷售，價格隨后也會公開，原則上將低于進口產(chǎn)品價格。

目前，信達具備3個1000L的生物反應(yīng)器，可供應(yīng)目前所需的產(chǎn)能，未來將建立6個3000L的生物反應(yīng)器作為產(chǎn)能儲備；信達現(xiàn)在已建立起約350人的商業(yè)化團隊，未來將會進一步擴大商業(yè)團隊的規(guī)模，2019年底預(yù)計將達500人，第一批覆蓋的城市可達300多個。

在提高藥物可及性方面，信達首席商務(wù)官劉敏表示，信達將會積極響應(yīng)各地政府工作，積極推動信迪利單抗更快進入各級醫(yī)保的進程，努力實現(xiàn)醫(yī)保和商保的覆蓋，最大化地提升患者醫(yī)療服務(wù)和信迪利單抗的可及性。

事實上，信達與禮來的長期深度合作同樣非常引人關(guān)注。2012年，禮來亞洲基金即成為信達的投資方之一。2015年，信達生物與禮來制藥合作達成3個產(chǎn)品開發(fā)的戰(zhàn)略合作，其中就包括將信迪利單抗海外市場授權(quán)給禮來。7個月后，雙方又達成3個腫瘤免疫治療雙特異性抗體藥物的全球開發(fā)合作，里程碑付款總金額超過10億美元。

信達生物首席商務(wù)官劉敏先生也表示，信達生物將繼續(xù)與禮來制藥共同探索創(chuàng)新方式，響應(yīng)各級醫(yī)保談判，提升患者醫(yī)療服務(wù)和達伯舒®（信迪利單抗注射液）的可及性，爭取讓更多的患者平等地享受醫(yī)學(xué)進步的福祉。

目前，達伯舒®（信迪利單抗注射液）的其他20多項臨床試驗也正在迅速推進中，包括一線非鱗非小細胞肺癌、一線肺鱗癌、二線肺鱗癌、EGFR TKI治療失敗的EGFR突變陽性的非小細胞肺癌、一線胃癌、一線肝癌、一線食管癌、二線食管癌等。信達生物制藥董事長俞德超博士說道：“希望隨著更多相關(guān)研究工作的開展，達伯舒®（信迪利單抗注射液）能夠攜手更多醫(yī)學(xué)工作者向全世界分享來自中國的創(chuàng)新科研成果，在全球醫(yī)學(xué)舞臺上發(fā)出更響亮的 ‘中國創(chuàng)新之聲’！”

關(guān)于達伯舒®（信迪利單抗注射液）

達伯舒®（信迪利單抗注射液）是信達生物制藥和禮來制藥在中國共同合作研發(fā)的具有國際品質(zhì)的創(chuàng)新生物藥。信達生物目前正在美國開展信迪利單抗注射液的臨床研究工作。達伯舒®（信迪利單抗注射液）是一種人類免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，能特異性結(jié)合T細胞表面的PD-1分子，從而阻斷導(dǎo)致腫瘤免疫耐受的 PD-1/程序性死亡受體配體 1（Programmed Cell Death-1 Ligand-1, PD-L1）通路，重新激活淋巴細胞的抗腫瘤活性，從而達到治療腫瘤的目的。

達伯舒®（信迪利單抗注射液）是具有國際品質(zhì)的中國創(chuàng)新PD-1抑制劑，其上市申請已正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，獲批的第一個適應(yīng)癥是復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。目前，達伯舒®（信迪利單抗注射液）的其他20多項臨床試驗也正在迅速推進中，包括一線非鱗非小細胞肺癌、一線肺鱗癌、二線肺鱗癌、EGFR TKI治療失敗的EGFR突變陽性的非小細胞肺癌、一線胃癌、一線肝癌、一線食管癌、二線食管癌等。信達生物制藥董事長俞德超博士說道：“希望隨著更多相關(guān)研究工作的開展，達伯舒®（信迪利單抗注射液）能夠攜手更多醫(yī)學(xué)工作者向全世界分享來自中國的創(chuàng)新科研成果，在全球醫(yī)學(xué)舞臺上發(fā)出更響亮的 ‘中國創(chuàng)新之聲’！”

參考文獻

Safety and activity of sintilimab in patients with relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma (ORIENT-1): a multicentre, single-arm, phase 2 trial

https://www.thelancet.com/journals/lanhae/article/PIIS2352-3026(18)30192-3/fulltext

https://www.thelancet.com/journals/lanhae/article/PIIS2352-3026(18)30210-2/fulltext

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