二膦酸鹽相關(guān)性頜骨骨壞死的臨床分析

作者：龔佳幸  王慧明（通信作者）

作者單位：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院口腔頜面外科，杭州 310003

[摘要] 目的 研究藥物性頜骨骨髓炎的臨床特點(diǎn)。方法 分析2013年5月—2015年9月浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院口腔頜面外科收治的12例二膦酸鹽相關(guān)性頜骨骨壞死患者的基本情況、長(zhǎng)期用藥史、出現(xiàn)頜骨骨髓炎時(shí)間、癥狀、診治經(jīng)過(guò)及療效。結(jié)果 9例患者為下頜骨骨髓炎，3例患者為上頜骨骨髓炎。10例患者用藥時(shí)間10~80個(gè)月不等，平均用藥（28.00±21.42）個(gè)月。手術(shù)治療9例，保守治療3例：經(jīng)手術(shù)治療后創(chuàng)面愈合8例，骨暴露處于穩(wěn)定狀態(tài)1例；保守治療患者目前定期換藥。結(jié)論 靜脈注射二膦酸鹽類藥物可導(dǎo)致藥物性頜骨骨髓炎，下頜骨較多見(jiàn)，拔牙為一大誘因。目前的治療手段多以緩解疼痛和提高生活治療為目的，故該疾病的預(yù)防尤為重要。

[關(guān)鍵詞] 二膦酸鹽；頜骨；骨髓炎；骨壞死

二膦酸鹽類藥物于20世紀(jì)80年代被開(kāi)發(fā)，至今有逾千萬(wàn)人正在使用，它能降低腫瘤骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的骨相關(guān)事件（skeletalrelated events，SREs）的發(fā)生率，緩解骨痛，改善生活質(zhì)量。目前常被用于乳腺癌、前列腺癌骨轉(zhuǎn)移、Paget病、多發(fā)性骨髓瘤的患者[1-4]，以及惡性腫瘤血鈣上升患者[5]，此外還作為抗骨質(zhì)疏松的一線藥物被應(yīng)用于部分骨質(zhì)疏松患者[6]。2003年，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)在年會(huì)中推薦唑來(lái)磷酸用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療。同年，使用二膦酸鹽引起的藥物性頜骨骨髓炎——二膦酸鹽相關(guān)性頜骨骨壞死（bisphosphonate-relatedosteonecrosis of the jaw，BRONJ）第一次被Marx報(bào)道[7]，隨后，BRONJ開(kāi)始被口腔科醫(yī)生關(guān)注，據(jù)食品藥品監(jiān)督管理局（Foodand Drug Administration，F(xiàn)DA）報(bào)道，目前有4000余人患有BRONJ。國(guó)內(nèi)現(xiàn)多為散在病例報(bào)告，本研究回顧了浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院近兩年診治的藥物性骨髓炎患者的資料并分析其臨床特點(diǎn)。

1 材料和方法

1.1病例資料

病例資料均來(lái)自于2013年5月—2015年9月浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院口腔頜面外科收治的12例二膦酸鹽頜骨骨髓炎患者，其中男性患者5例，女性患者7例。患者年齡47~83歲，平均年齡為（64.75±11.10）歲。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床分期標(biāo)準(zhǔn)[8]

根據(jù)2007年美國(guó)骨礦研究協(xié)會(huì)（American Society forBone and Mineral Research，ASBMR）和美國(guó)口腔頜面外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（AmericanAssociation of Oral and Maxillofacial Surgeons，AAOMS）共同確立的BRONJ診斷標(biāo)準(zhǔn)，如果同時(shí)具有以下3個(gè)臨床特點(diǎn)，可診斷為BRONJ：1）正在接受二膦酸鹽類藥物治療，或有二膦酸鹽類藥物治療史；2）存在口腔頜面部骨壞死或骨暴露，且病程長(zhǎng)于8周；3）無(wú)頜骨放療史[9]。

BRONJ在臨床上可分為5期，具體如下。1）風(fēng)險(xiǎn)期：口服或靜脈注射二膦酸鹽治療的患者，無(wú)明顯暴露骨或壞死骨；2）0期：存在非特異性臨床表現(xiàn)和癥狀或放射學(xué)表現(xiàn)，尚無(wú)骨外露的臨床證據(jù)；3）Ⅰ期：有骨暴露或壞死，但患者無(wú)癥狀且無(wú)感染表現(xiàn)；4）Ⅱ期：骨暴露或壞死，伴有疼痛或感染，如骨外露區(qū)域疼痛和紅斑，伴或不伴口內(nèi)瘺口形成；5）Ⅲ期：骨暴露或壞死，伴有疼痛或感染，并至少有1種下述表現(xiàn)，如病理性骨折、外瘺口、骨質(zhì)溶解破壞延伸至下頜骨下緣或上頜竇[10]。

2 結(jié)果

2.1一般情況

12例藥物性頜骨骨髓炎患者中，9例患者為下頜骨骨髓炎，3例為上頜骨骨髓炎。除4例為自發(fā)形成外，其余均有拔牙史。12例患者的共同臨床表現(xiàn)為疼痛、死骨暴露與溢膿，部分患者有牙齒松動(dòng)、口內(nèi)外瘺管、拔牙創(chuàng)不愈、黃白色發(fā)臭膿液溢出、牙齦紅腫不適、前庭溝腫脹、張口受限、顏面部腫脹、麻木等表現(xiàn)。根據(jù)BRONJ臨床分期，處于Ⅱ期和Ⅲ期的患者分別為7、5例。該疾病無(wú)影像學(xué)特征性表現(xiàn)，根據(jù)癥狀輕重各有差異，主要為骨密度增高及一定程度的骨硬化，部分患者死骨形成，死骨分離區(qū)密度降低，與正常骨質(zhì)界限較清，較少患者可見(jiàn)骨膜反應(yīng)（表1）。

12例患者原發(fā)疾病均為惡性腫瘤：肺癌4例，乳腺癌3例，前列腺癌2例，腎癌、多發(fā)性骨髓瘤、食道癌各1例（表1），臨床分期均為Ⅲa~Ⅳ期。12例中有10例存在轉(zhuǎn)移灶，其中7例發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，主要發(fā)生在胸椎、腰椎、鎖骨、肋骨、髂骨及股骨，其中1例發(fā)生肋骨轉(zhuǎn)移致病理性骨折。除二膦酸鹽化療外，11例患者接受過(guò)其他化療，包括萬(wàn)珂方案（萬(wàn)珂+地塞米松+馬法蘭+潑尼松+沙利度胺+多柔比星/阿霉素）、TX方案（紫杉醇+卡培他濱）、力比肽、順鉑、奧達(dá)先、雷諾得、替加氟注射液（方克）等，療程最少為4個(gè)，最多者維持13年，過(guò)程中均使用糖皮質(zhì)激素。5例患者既往接受過(guò)放療，放療部位未涉及頸部及以上。

12例患者所使用的二膦酸鹽藥物均為唑來(lái)膦酸，且均通過(guò)靜脈注射給藥，每月一次，每次4mg，部分患者后期每2個(gè)月一次，每次4 mg。10例患者用藥時(shí)間10~80個(gè)月不等，平均用藥（28.00±21.42）個(gè)月，用藥劑量4 mg，治療期間平均總劑量（112.00±85.68）mg。

患者在入院前均接受過(guò)大量的局部及全身抗炎治療，訴效果不顯著或病情反復(fù)。2例患者接受過(guò)高壓氧倉(cāng)治療，過(guò)程中病情得到控制但結(jié)束后病情再次發(fā)作。入院后，9例患者炎癥控制后進(jìn)行了手術(shù)治療：包括局部切除上下頜骨或行頜骨病灶刮除術(shù)，創(chuàng)面用鄰位組織瓣修復(fù)，或碘仿紗條填塞并定期換藥，其中8例患者術(shù)后愈合佳，另1例患者目前仍在長(zhǎng)期換藥，骨暴露處于穩(wěn)定狀態(tài)。其余3例患者采用保守治療，入院后每日大量過(guò)氧化氫、稀碘伏沖洗，并同時(shí)應(yīng)用全身性非甾體類抗炎藥物及含有抗生素的漱口液，并配合高壓氧倉(cāng)治療。目前已出院，于門診定期沖洗換藥。隨訪期內(nèi)2例患者因原發(fā)病死亡。

2.2典型病例

患者女，72歲，乳腺癌個(gè)人史20年、肺轉(zhuǎn)移13年。肺部轉(zhuǎn)移后，患者長(zhǎng)期接受化療，接受過(guò)肺部放療?；颊呒韧酗嬀剖?，每日飲白酒50mL，共飲6年，已戒20年；無(wú)抽煙習(xí)慣。2012年4月發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移后開(kāi)始使用唑來(lái)膦酸，至入院前共計(jì)使用4mg×28個(gè)月。出現(xiàn)口腔癥狀（圖1）后行局部及全身抗炎治療，并接受了18次高壓氧倉(cāng)治療?；颊呷朐汉?，接受“上頜骨部分切除術(shù)”，術(shù)后愈合可。3個(gè)月后，左上頜后牙區(qū)再次發(fā)生藥物性頜骨骨髓炎，遂入院接受手術(shù)治療，術(shù)后愈合佳（圖2）。

患者男，77歲，前列腺癌個(gè)人史6年，用康士得去勢(shì)治療4年后復(fù)發(fā)，遂行全身靜脈化療（多西他賽針）5次。腫瘤骨轉(zhuǎn)移（T9、T12、L1、L2）3年，共用唑來(lái)膦酸4 mg×24個(gè)月，2015年4月因22—25牙松動(dòng)拔牙，術(shù)后拔牙創(chuàng)不愈（圖3），抗炎治療無(wú)明顯效果，停用唑來(lái)膦酸5個(gè)月后行手術(shù)治療，術(shù)后愈合可。

3 討論

BRONJ的病因、發(fā)病機(jī)制至今仍不清楚。主要原因?yàn)椋?）二膦酸鹽的主要作用靶點(diǎn)為破骨細(xì)胞，它能通過(guò)吸附于礦物質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)來(lái)干擾破骨細(xì)胞附著，進(jìn)而影響破骨細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)，最終抑制骨吸收的活性。此外，Russell等[11]還發(fā)現(xiàn)二膦酸鹽能被破骨細(xì)胞內(nèi)化，抑制甲戊二羥酸通路，進(jìn)而抑制鳥(niǎo)苷三磷酸酶活性，導(dǎo)致細(xì)胞活性降低，最終導(dǎo)致羥磷灰石的吸收減少。這兩方面作用均能降低腫瘤細(xì)胞引起的骨轉(zhuǎn)移灶的溶骨性破壞，同時(shí)也增長(zhǎng)了頜骨骨壞死的可能。2）二膦酸鹽的半衰期較長(zhǎng)，唑來(lái)膦酸的半衰期約為167h，阿侖膦酸排泄極為緩慢，其殘留物的半衰期可長(zhǎng)達(dá)10年。連續(xù)注射形成的累積效應(yīng)使藥物長(zhǎng)期對(duì)骨細(xì)胞產(chǎn)生的毒性，一方面抑制破骨細(xì)胞的作用，導(dǎo)致骨改建的過(guò)程無(wú)法進(jìn)行，另一方面增加成骨細(xì)胞的活性，導(dǎo)致骨密度進(jìn)一步上升[12]。3）二膦酸鹽類藥物還有一定的抗血管形成作用，通過(guò)抑制鈣黏附蛋白和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2的表達(dá)干擾血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能活性[13]，減少頜骨內(nèi)血管數(shù)量，影響頜骨血供。三方面原因共同導(dǎo)致了頜骨骨壞死。

藥物性頜骨骨髓炎的危險(xiǎn)因素可分為全身危險(xiǎn)因子和局部?jī)煞N[14]，全身危險(xiǎn)因子主要為：轉(zhuǎn)移癌、化療、皮質(zhì)醇和沙利度胺的使用以及大劑量長(zhǎng)時(shí)間二膦酸鹽治療。此外，糖尿病、高血壓及抽煙飲酒習(xí)慣也可能為其危險(xiǎn)因素。局部危險(xiǎn)因子主要有拔牙[15]、種植牙手術(shù)[16]、牙髓病、牙周病及局部外傷。此外，患者頜骨的解剖學(xué)特征也有一定的影響：如存在骨隆突及骨嵴的藥物使用者會(huì)較易患BRONJ；下頜骨較上頜骨骨質(zhì)致密，血供比較單一，發(fā)病率比上頜骨高[17]。

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展以及患者經(jīng)濟(jì)條件的上升，使用二膦酸鹽類藥物的患者已逾千萬(wàn)。然而，國(guó)民的口腔保健意識(shí)卻提升不多，牙周病、齲齒并未受到重視，待病情發(fā)展到一定程度就走上了拔牙之路，極易誘發(fā)頜骨骨髓炎。目前臨床上藥物性骨髓炎的正確診斷需要口腔科醫(yī)生認(rèn)真詢問(wèn)患者既往疾病史及用藥史，在確認(rèn)患者有二膦酸鹽類藥物使用史后，盡可能采用保守治療而非拔牙、種植牙等會(huì)破壞牙槽骨的治療。

目前BRONJ的治療策略尚未建立，理想的治療是序列治療[14]，治療團(tuán)隊(duì)至少包括一位牙醫(yī)、一位口腔頜面外科醫(yī)生以及一位腫瘤學(xué)家，用以在患者疾病的不同階段進(jìn)行預(yù)防和治療。處于BRONJ臨床Ⅰ期的患者除常規(guī)口腔保健外，還應(yīng)使用抗感染漱口水，每3個(gè)月復(fù)查。Ⅱ期患者在此基礎(chǔ)上全身使用廣譜抗生素，疼痛及感染癥狀嚴(yán)重的患者需加用鎮(zhèn)痛藥物及清創(chuàng)。Ⅲ期患者應(yīng)行手術(shù)清創(chuàng)或截骨，手術(shù)以去除死骨、軟組織封閉為主要目的。部分患者截骨后發(fā)生大面積上下頜骨缺損，導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙及顏面部畸形，因此需要考慮是否進(jìn)行修復(fù)重建[8]。目前大部分學(xué)者認(rèn)為BRONJ患者不應(yīng)進(jìn)行修復(fù)重建，主要原因?yàn)椋?）此類患者大多為惡性腫瘤伴肺、骨等位置的轉(zhuǎn)移，長(zhǎng)時(shí)間的手術(shù)加大了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)；2）進(jìn)行骨修復(fù)重建時(shí)，供區(qū)骨，如髂骨或腓骨等本身存在腫瘤轉(zhuǎn)移的可能，術(shù)前排查較為困難[18]；3）全身使用二膦酸鹽類藥物的患者供區(qū)骨骨密度亦有所升高，血管密度下降，修復(fù)重建成功率較頜骨腫瘤、牙槽突裂等患者的成功率有所下降。贊成進(jìn)行重建的學(xué)者認(rèn)為：該類患者的破骨細(xì)胞雖被抑制，但成骨細(xì)胞活性上升，以及移植骨上不再有牙齒導(dǎo)致的損傷，只要手術(shù)過(guò)程中將死骨去凈，直至有較理想的血供骨斷面，并做到軟組織封閉，移植手術(shù)成功率還是較高的[19]。

最近，“藥物假期”療法被提出，學(xué)者認(rèn)為該療法能將長(zhǎng)期的二膦酸鹽暴露風(fēng)險(xiǎn)最小化[14]，然而，短暫停止使用這類長(zhǎng)半衰期的藥物對(duì)降低BRONJ風(fēng)險(xiǎn)是否有效還需要更深入研究。ASBMR專家組認(rèn)為，目前暫無(wú)證據(jù)證明停用二膦酸鹽類藥物有助于BRONJ的治療，一旦停藥，很有可能發(fā)生轉(zhuǎn)移灶范圍擴(kuò)大或者出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶；唯有口服二膦酸鹽用于預(yù)防腫瘤骨轉(zhuǎn)移以及骨質(zhì)疏松的患者可以考慮停藥，并于停用藥物3月后進(jìn)行牙槽手術(shù)[8]。因此，該病的預(yù)防尤為重要，化療科及其他科室在使用唑來(lái)膦酸類藥物前，應(yīng)建議患者先前往口腔科進(jìn)行全面的檢查和診治，在口腔問(wèn)題完全解決、骨創(chuàng)面愈合后才可以開(kāi)始使用該類藥物；并應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行宣教，在藥物使用期間，保持口腔衛(wèi)生，一旦出現(xiàn)口腔問(wèn)題盡早保守治療。

自1980年Klemm首次局部應(yīng)用“慶大霉素+聚甲基丙烯酸酯”防治骨及軟組織感染獲得成功后[20]，這種利用“藥物+載體結(jié)合物”的局部用藥技術(shù)引起了人們的重視。近年來(lái)，部分專家及學(xué)者對(duì)植入的支架材料及承載藥物有了較多研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，研究表明，羥磷灰石是一種良好的支架材料：一方面，它與骨組織具有較好的親和作用，可誘導(dǎo)未分化間充質(zhì)細(xì)胞向成骨方向分化，并在其表明附著；另一方面，其自身無(wú)論在成分或結(jié)構(gòu)上與骨組織中的鈣鹽一致，可轉(zhuǎn)化為骨質(zhì)的一部分，無(wú)需二次手術(shù)取出；此外，羥磷灰石還具有良好的緩釋作用，是一種突釋作用不明顯、有效濃度維持時(shí)間較長(zhǎng)的藥物緩釋系統(tǒng)，如承載萬(wàn)古霉素的納米羥磷灰石支架對(duì)骨髓炎的治療效果已通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)[21]。此外，自體微小顆粒骨復(fù)合萬(wàn)古霉素緩釋微球[22]、載替考拉寧的硼酸鹽生物玻璃藥物載體[23]、加替沙星的聚癸二酸酐局部緩釋系統(tǒng)[24]及具有強(qiáng)殺菌作用的碘化膠原[25]均通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證具有良好的療效。除去承載治療骨髓炎并預(yù)防感染的藥物外，載體還可承載其他物質(zhì)，例如承載促進(jìn)骨生成的成分，包括骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、成骨細(xì)胞、細(xì)胞因子等；或承載碳納米管、磷酸鈣粉等可以改善支架材料性質(zhì)的無(wú)機(jī)、有機(jī)成分；或承載其他可對(duì)藥物緩釋系統(tǒng)增效的成分[26]。此方法簡(jiǎn)便、有效，可以在感染處迅速形成較高的藥物濃度，很好地控制局部感染，并減少全身毒副作用。近年來(lái)，學(xué)者開(kāi)始利用異基因骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（allogeneicbonemarrowmesen-chymal stem cell，BMMSCs）移植治療藥物性頜骨骨髓炎，研究發(fā)現(xiàn)：靜脈注射唑來(lái)膦酸+拔牙可以有效建立小型豬發(fā)生BRONJ的動(dòng)物模型，經(jīng)BMMSCs治療后，原開(kāi)放的牙槽窩將得到封閉，軟組織可完全愈合[27]。提示BMMSCs移植將成為臨床治療藥物性頜骨骨髓炎的有效方法。

綜上所述，靜脈注射二膦酸鹽類藥物的患者可發(fā)生藥物性頜骨骨髓炎，下頜骨較多見(jiàn)，拔牙為一大誘因。目前的治療手段多以緩解疼痛和提高生活治療為目的，故該疾病的預(yù)防尤為重要。

來(lái)源：《華西口腔醫(yī)學(xué)雜志》2016年8月第34卷第4期