口腔細(xì)菌與癌癥之間的關(guān)系超出你的想象

2016年8月29日/生物谷BIOON/--在1890年代初，一個叫威廉·科萊醫(yī)生曾表示，某些細(xì)菌可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫，他甚至用細(xì)菌提取物成功治療癌癥患者。但是細(xì)菌和腫瘤之間的關(guān)系是復(fù)雜的，而且直到目前，不知道是否有其他類型的細(xì)菌是在常見的癌癥中產(chǎn)生相反的效果：保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受免疫細(xì)胞攻擊。
最近來，越來越多的研究證實(shí)或提示著口腔細(xì)菌可能在導(dǎo)致結(jié)直腸癌和食管癌等癌癥中發(fā)揮著重要作用。比如，不少研究人員揭示口腔中的一種常見細(xì)菌---梭桿菌---通過它們表面上的粘附分子FadA能夠引發(fā)結(jié)腸直腸癌產(chǎn)生，或者通過它們表面上的Fap2蛋白識別結(jié)直腸癌細(xì)胞表面上的Gal-GalNac分子促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)展、生長和擴(kuò)散。等等。
下面，小編針對過去幾年科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)口腔細(xì)菌與癌癥之間存在的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行總結(jié)，希望讀者從科學(xué)角度更好地了解口腔細(xì)胞在一些癌癥產(chǎn)生所發(fā)揮的作用，深刻地認(rèn)識到保持口腔衛(wèi)生是非常重要的。
1、Cell子刊：揭示口腔細(xì)菌如何可能導(dǎo)致結(jié)直腸癌惡化
Cell Host & Microbe, 10 August 2016, doi:10.1016/j.chom.2016.07.006
最近已證實(shí)在口腔中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌會惡化動物所患的結(jié)直腸癌，但是人們?nèi)圆磺宄@些細(xì)菌首先是如何到達(dá)腸道中的。在一項(xiàng)新的研究中，來自以色列希伯來大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員揭示出被稱作梭桿菌的口腔細(xì)菌可能通過血液到達(dá)直結(jié)腸瘤。這些發(fā)現(xiàn)也表明這些細(xì)菌如何精確地靶向直結(jié)腸瘤，在那里，它們增殖和隨后加快結(jié)直腸癌發(fā)展。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年8月10日那期Cell Host & Microbe期刊上，論文標(biāo)題為“Fap2 Mediates Fusobacterium nucleatum Colorectal Adenocarcinoma Enrichment by Binding to Tumor-Expressed Gal-GalNAc”。
研究人員猜測口腔細(xì)菌可能通過血液到達(dá)結(jié)直腸瘤。為了測試這個觀點(diǎn)，他們將梭桿菌注射到兩種模式小鼠（患有惡性直結(jié)腸瘤或癌癥前期直結(jié)腸瘤）體內(nèi)。在這兩種模式小鼠中，相對于附近的正常組織，這些梭桿菌富集在結(jié)直腸瘤中。他們也在測試的大多數(shù)人結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移瘤中檢測到梭桿菌，但是在從不含腫瘤的肝臟活組織中提取出的大多數(shù)樣品內(nèi)未檢測到。
利用人樣品和模式小鼠，研究人員接著發(fā)現(xiàn)位于梭桿菌表面上的Fap2蛋白識別一種被稱作Gal-GalNac的糖分子，其中Gal-GalNac在結(jié)直腸瘤細(xì)胞表面上大量存在。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)Fap2調(diào)節(jié)梭桿菌在結(jié)直腸癌腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤中定植。近期的研究已證實(shí)這種蛋白也破壞宿主免疫系統(tǒng)殺死腫瘤細(xì)胞的能力。
歸納在一起，這些發(fā)現(xiàn)提示著梭桿菌通過血液達(dá)到結(jié)直腸瘤中，然后利用它們的Fap2蛋白結(jié)合到宿主細(xì)胞上，并且腫瘤內(nèi)進(jìn)行增殖，從而加快結(jié)直腸癌發(fā)展。
這項(xiàng)研究的不足之處在于結(jié)直腸癌模式小鼠并不完全反應(yīng)人體內(nèi)這種緩慢發(fā)展的腫瘤?；谶@些發(fā)現(xiàn)，人們是否能夠通過阻止口腔細(xì)菌通過血液到達(dá)結(jié)腸來阻止促進(jìn)腫瘤形成仍然為時過早。
不過，在未來，研究人員將進(jìn)一步研究梭桿菌如何導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)展、生長和擴(kuò)散。
2、兩篇Cell子刊:口腔細(xì)菌能觸發(fā)結(jié)直腸癌
Cell Host & Microbe, 2013, doi:10.1016/j.chom.2013.07.012
Cell Host & Microbe, 2013, doi:10.1016/j.chom.2013.07.007
來美國凱斯西儲大學(xué)牙科學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種常見的口腔細(xì)菌能夠引發(fā)結(jié)腸直腸癌。這一發(fā)現(xiàn)為找到方法來預(yù)防和治療這種癌癥提供了一個新的研究方向。
牙科學(xué)院的牙周病學(xué)教授Yiping Han是這項(xiàng)研究的主要調(diào)查者，她說：“我們發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸直腸癌的發(fā)生與細(xì)菌的感染有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)為治療和預(yù)防這種癌癥提供了潛在的新診斷工具和治療方法。”
這項(xiàng)研究的結(jié)果被發(fā)表在Cell Host & Microbe上。該結(jié)果與其他調(diào)查小組的另一個研究結(jié)果共同闡明了：細(xì)菌如何加速了癌變細(xì)胞的積累。
同時，研究人員還找到了預(yù)防這種微生物的方法。這種細(xì)菌名為具核梭桿菌(Fusobacterium nucleatum, Fn)，可以粘附在結(jié)腸癌細(xì)胞上，潛在的觸發(fā)一連串變化來引發(fā)癌癥。
這些發(fā)現(xiàn)從2011年開始起步。在2011年，Han和她的研究小組確定了位于Fn表面的一個名為FadA的粘附分子，它可以結(jié)合VE-鈣粘蛋白。VE-鈣粘蛋白(VE-cadherin)是鈣粘蛋白家族的一個成員，是位于血管上的一個細(xì)胞受體。
當(dāng)Han完成了關(guān)于FadA和VE-cadherin的研究工作時，來自哈佛大學(xué)和哥倫比亞大學(xué)的研究者們也發(fā)現(xiàn)了惡性腫瘤表面存在著比正常組織表面更多的Fn。
Han說，當(dāng)了解到這些結(jié)果時，她立刻懷疑Fn或許能像在血管中一樣在結(jié)腸中發(fā)揮作用——與結(jié)腸里的細(xì)胞相互作用。因此，之后她便將實(shí)驗(yàn)室的研究重心轉(zhuǎn)向了結(jié)腸直腸癌。 
因?yàn)樗膶?shí)驗(yàn)室能夠追蹤Fn結(jié)合血管上VE-cadherin受體的能力，因此發(fā)現(xiàn)FadA與結(jié)腸細(xì)胞中VE-cadherin受體的結(jié)合過程并沒有花費(fèi)太長時間。
他們發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)adA與VE-cadherin的結(jié)合啟動了一個名為?-連環(huán)蛋白(?-catenin)的蛋白質(zhì)。?-catenin有很多功能，在這里它對癌癥的發(fā)生有兩個貢獻(xiàn)：一是促發(fā)炎癥反應(yīng)改變了免疫系統(tǒng)，另一個則是刺激了癌細(xì)胞的生長。
Han實(shí)驗(yàn)室設(shè)計了一個新的合成肽來抑制FadA與E-cadherin的結(jié)合，進(jìn)而抑制了促發(fā)癌癥的其它過程。
他們還發(fā)現(xiàn)，在癌前、惡性的結(jié)腸息肉中，F(xiàn)adA基因的水平是正常組織的10-100倍。
因此，Han說：“FadA能夠成為一個診斷標(biāo)志物，用于結(jié)腸直腸癌的早期檢測。它還可以檢測治療是否有效的減少了腸道和口腔中的Fn。”
Han強(qiáng)調(diào)，這些結(jié)果告訴我們注重口腔健康的重要性。在牙齦疾病發(fā)生時，F(xiàn)n這種危險細(xì)菌會大大增加。
3、Immunity：口腔細(xì)菌保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受免疫攻擊
Immunity, doi:10.1016/j.immuni.2015.01.010
結(jié)腸癌患者擁有異常多的口腔常見細(xì)菌，但這些細(xì)菌在腫瘤發(fā)展中的潛在作用尚未明確。由Cell Press在Immunity期刊上發(fā)表的一項(xiàng)最新研究表明，口腔致病菌——具核梭桿菌能保護(hù)多種腫瘤細(xì)胞免于被免疫細(xì)胞殺死。這一發(fā)現(xiàn)可能為癌癥患者的治療開辟新的途徑。
在一項(xiàng)新的研究中，Mandelboim研究人員聯(lián)手希伯來大學(xué)哈達(dá)薩學(xué)院共同研究自然殺傷細(xì)胞的抗腫瘤活性是否受到核梭桿菌的影響，核梭桿菌是一種口腔致病菌，與牙周疾病相關(guān)而且也被發(fā)現(xiàn)存在于人結(jié)腸腫瘤。
他們發(fā)現(xiàn)，這種細(xì)菌可保護(hù)各種人類的腫瘤細(xì)胞的破壞。這種免疫逃避取決于細(xì)菌蛋白—Fap2與TIGIT的免疫細(xì)胞受體的結(jié)合。“如果去除腫瘤中核梭桿菌或使用抗體抑制TIGIT，我們可以讓免疫細(xì)胞更有效地殺死結(jié)腸腫瘤細(xì)胞。”希伯來大學(xué)哈達(dá)薩醫(yī)學(xué)院的Chamutal博士說道。
研究者現(xiàn)在打算測試是否核梭桿菌也存在其他類型的腫瘤。他們還計劃研究Fap2-TIGIT相互作用的更多的細(xì)節(jié)并開發(fā)方法阻止這些相互作用。Mandelboim教授說道：“由于具核梭桿菌特異性靶向腫瘤，可能會在將來設(shè)計一個Fap2缺失的具核梭桿菌，以指導(dǎo)殺腫瘤治療劑更好的靶向腫瘤。”
4、中美合作發(fā)現(xiàn)口腔細(xì)菌可增加食管癌風(fēng)險
Infectious Agents and Cancer, doi:10.1186/s13027-016-0049-x
來自路易斯維爾大學(xué)牙科學(xué)院的研究人員最近發(fā)現(xiàn)一種叫做Porphyromonas gingivalis的細(xì)菌在61％的食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）病人體內(nèi)存在，該細(xì)菌本身與牙齦疾病的發(fā)生有關(guān)。與之相比，該細(xì)菌僅在12%的癌細(xì)胞周圍組織內(nèi)存在，而在正常的食管組織中檢測不到該種細(xì)菌。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Infectious Agents and Cancer上。
這項(xiàng)研究中，路易斯維爾大學(xué)的研究人員與中國河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院的研究人員進(jìn)行了合作，他們檢測了100名ESCC患者以及30名正常對照的組織樣本。P. gingivalis本身能夠表達(dá)一種叫做賴氨酸-牙齦菌蛋白酶的分子，通過檢測該分子的表達(dá)以及食管組織內(nèi)的細(xì)菌DNA，研究人員發(fā)現(xiàn)相比與癌細(xì)胞周圍組織以及正常組織，ESCC病人的癌組織內(nèi)存在更多的P. gingivalis，并且P. gingivalis的出現(xiàn)還與癌細(xì)胞分化，轉(zhuǎn)移以及病人的整體生存率存在相關(guān)性。
據(jù)Huizhi Wang透露，目前有兩種可能的解釋：ESCC細(xì)胞為P. gingivalis的感染和生長提供了一個適宜的環(huán)境，或者P. gingivalis能夠促進(jìn)食管癌的發(fā)生發(fā)展。如果前一種解釋是正確的，那么使用一些抗生素可能會帶來一定效果或者利用基因工程技術(shù)開發(fā)其他治療方法，靶向P. gingivalis最終摧毀癌細(xì)胞。
如果能夠證明P. gingivalis是引起ESCC的原因，將有非常重大的意義：這樣就表明改善口腔衛(wèi)生可能能夠降低ESCC的發(fā)生風(fēng)險，在牙菌斑中篩選P. gingivalis將有助于ESCC的篩查，并且使用抗生素或其他抗細(xì)菌治療方法可能會阻止ESCC進(jìn)展。
5、口腔細(xì)菌將可用來診斷胰腺癌
來自美國微生物學(xué)會的消息，研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌病人的口腔微生物組成模式與健康對照之間存在明顯的差異。這一發(fā)現(xiàn)將會對胰腺癌的早期診斷提供巨大的幫助。胰腺癌是致死率第四位的癌癥，嚴(yán)重威脅人類健康。對于胰腺癌的準(zhǔn)確早期診斷將大大提高病人的成活率，然而不幸的是，目前尚未發(fā)展出一種有效的對胰腺癌進(jìn)行早期診斷的技術(shù)方法。
在這項(xiàng)最新的研究中，研究組一共收集了131位病人的樣本，其中女性63人，男性68人。這131人中，14人已經(jīng)被確診患有胰腺癌，13人患有胰腺疾病，22人患有其他類型的癌癥，10人身體健康。結(jié)果顯示患有胰腺癌的病人組中另種口腔微生物（Leptotrichia和Campylobacter）的組分顯著高于其他組別。同時另外三種口腔微生物（Streptococcus，Treponema和Veillonella）的組分顯著低于其他組別。 
6、這兩種口腔細(xì)菌可能會致癌！你知道嗎？
作為一種消化道惡性腫瘤，胰腺癌一直面臨著惡性程度高、早期確診率低、治愈率低等難題，其發(fā)病率和死亡率近幾年呈上升趨勢。對胰腺癌的發(fā)病機(jī)制、診斷治療研究也一直是科學(xué)家希望攻破的重點(diǎn)。
在近日召開的2016美國癌癥研究學(xué)會學(xué)術(shù)年會上，來自于紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心的研究團(tuán)隊(duì)，匯報了關(guān)于胰腺癌診斷的最新研究成果：特定的口腔細(xì)菌可能會增加胰腺癌的患病風(fēng)險。
紐約大學(xué)流行病學(xué)研究團(tuán)隊(duì)，對732位美國人進(jìn)行了長達(dá)10年的隨訪調(diào)查，采集他們的漱口水作為口腔細(xì)菌研究樣本，其中361位調(diào)查對象在期間被診斷出胰腺癌。研究人員比較了癌癥患者（確診之前）和正常人的口腔細(xì)菌組成結(jié)構(gòu)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：口腔菌群中含有兩種特定細(xì)菌中任意一種的人，其患胰腺癌的風(fēng)險會顯著增加。具體而言，牙齦卟啉單胞菌會增加59%的胰腺癌患病率，而伴放線聚集桿菌會增加50%的胰腺癌患病率。研究者還表示，口腔微生物群中的特定類型會增加胰腺癌的患病風(fēng)險，與年齡、性別、吸煙、種族、家族史均有關(guān)聯(lián)。
此項(xiàng)研究首次直接評估了口腔菌落與胰腺癌的關(guān)聯(lián)，有望為更早、更精確地診斷胰腺癌提供新依據(jù)。（生物谷 Bioon.com）

來源于口腔精英