隨著二代測(cè)序（NGS）技術(shù)的成熟，基因檢測(cè)在科研和臨床上的應(yīng)用越來越多，成本也越來越低，這就激發(fā)了基于NGS的覆蓋面更廣的全基因組測(cè)序（WGS）的應(yīng)用。許多醫(yī)生和研究人員也都認(rèn)為，WGS將在疾病的診斷和預(yù)測(cè)疾病的發(fā)展上發(fā)揮重要作用。

然而也有研究人員并不同意，他們認(rèn)為從投入和回報(bào)上來說，在日常的醫(yī)療保健中廣泛應(yīng)用WGS是不值得的。

今天新發(fā)表在《內(nèi)科學(xué)年鑒》（《Annals of Internal Medicine》）雜志上的研究為兩種觀點(diǎn)的“辯論”提供了新的“論據(jù)”。來自布里格姆婦女醫(yī)院、哈佛醫(yī)學(xué)院以及貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員通過WGS發(fā)現(xiàn)，竟然有1/5較為健康的人其實(shí)也會(huì)攜帶與遺傳疾病或癌癥有關(guān)的突變！然而他們并不發(fā)病[1]。這與過去的一個(gè)觀點(diǎn)“自然選擇條件下，人會(huì)隨機(jī)攜帶一些‘致病基因’”似乎不謀而合。

研究由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）贊助，奇點(diǎn)糕猜測(cè)，國(guó)家支持的背后或許也代表著美國(guó)政府對(duì)健康人群WGS在個(gè)人保健中的價(jià)值。

新的研究是目前首個(gè)針對(duì)健康人群的WGS隨機(jī)臨床試驗(yàn)（NCT01736566），研究人員招募了100名40至65歲之間的沒有明顯疾病的健康志愿者。志愿者被隨機(jī)分為兩組，一組為家族病史（FH）評(píng)估組，另一組為WGS+FH組。

研究中對(duì)志愿者體內(nèi)4600個(gè)基因進(jìn)行了檢測(cè)，這與美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)院（ACMG）推薦檢測(cè)的59個(gè)已知的高?；颍ㄈ鏐RCA1、BRCA2、P53和PCSK9等）[2]相比要多得多。 

經(jīng)過檢測(cè)，研究人員發(fā)現(xiàn)接受了WGS的50名志愿者中，有11人（22%）存在至少一種可引起單基因遺傳病的突變，而實(shí)際上其中只有2例（4%）表現(xiàn)出了臨床癥狀。一名志愿者因RDH5基因突變而出現(xiàn)眼底白斑；另一名志愿者則是對(duì)陽光較為敏感，檢測(cè)結(jié)果顯示他攜帶與斑駁卟啉病（variegate porphyria）有關(guān)的PPOX基因的突變，部分斑駁卟啉病患者皮膚對(duì)陽光過敏，暴露在陽光下的皮膚會(huì)出現(xiàn)皰疹，結(jié)痂后留下疤痕，是一種極罕見的單基因遺傳病。

FH組經(jīng)評(píng)估后，有16%的志愿者被建議接受進(jìn)一步的更精細(xì)的檢查，而WGS+FH組則為34%，比FH組高出一倍。 

研究的領(lǐng)導(dǎo)者Jason Vassy博士認(rèn)為，如果人們知道自己有一些可能會(huì)影響身體健康的突變的話，可能就能盡量避免外界因素的刺激[3]。

Jason Vassy博士

 而且，研究人員發(fā)現(xiàn)，每個(gè)接受了測(cè)序的志愿者都至少攜帶一種與疾病有關(guān)的隱性突變。我們知道，DNA以雙鏈形式存在，因此每個(gè)基因也都有兩個(gè)拷貝，攜帶隱性突變意味著兩個(gè)拷貝中的一個(gè)發(fā)生了突變，另一個(gè)是正常狀態(tài)，如果兩個(gè)拷貝均突變了，那么疾病就會(huì)發(fā)生。 

這些信息在夫妻決定生育時(shí)會(huì)有一些價(jià)值，如果另一方同時(shí)也存在同樣的隱性突變的話，那么醫(yī)生就可以針對(duì)這種情況做出一些干預(yù)。 

研究人員還通過WGS對(duì)志愿者進(jìn)行了藥物基因組學(xué)檢測(cè)，這個(gè)檢測(cè)可以預(yù)測(cè)志愿者因?yàn)槟承┩蛔兌赡軐?duì)藥物產(chǎn)生的不同反應(yīng)。檢測(cè)結(jié)果顯示，有48名志愿者（96%）會(huì)對(duì)至少一種藥物不響應(yīng)或是有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

這些藥物中包含辛伐他?。ń笛帲┖投纂p胍，然而在48名志愿者中共有6人在規(guī)律服用它們（5人為辛伐他汀，1人為二甲雙胍），他們?cè)谥昂?個(gè)月的觀察期內(nèi)都對(duì)藥物響應(yīng)良好，也沒有出現(xiàn)較嚴(yán)重的副作用，這與WGS的預(yù)測(cè)結(jié)果并不匹配。

對(duì)于這些結(jié)果，Vassy博士表示：“我們的研究發(fā)現(xiàn)WGS對(duì)于沒有家族遺傳病史的健康人來說似乎沒有任何額外的好處，對(duì)于藥物響應(yīng)預(yù)測(cè)也是如此。當(dāng)然，這是一個(gè)有爭(zhēng)議的結(jié)果，畢竟我們的研究規(guī)模還很小，需要后續(xù)更多的大型研究。”[4]

目前，技術(shù)的進(jìn)步已經(jīng)將WGS的價(jià)格從2008年的35萬美元降低到了現(xiàn)在的最低1000美元，但是這對(duì)于廣泛使用和作為標(biāo)準(zhǔn)的“保健程序”來說，仍然是一筆不小的支出。 

因此也有很多研究人員擔(dān)心WGS會(huì)導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用暴漲，以及很多突變攜帶者不會(huì)發(fā)病，而對(duì)于應(yīng)該如何處理這些突變目前科學(xué)界也并沒有共識(shí)，因此檢測(cè)的結(jié)果可能會(huì)給他們帶來一些不必要的困擾，比如心理負(fù)擔(dān)和焦慮情緒，對(duì)此，研究人員也對(duì)他們的志愿者進(jìn)行了調(diào)查

100名參與實(shí)驗(yàn)的志愿者的信息，包括性別、種族、收入和學(xué)歷等

他們發(fā)現(xiàn)，接受WGS的志愿者在之后的6個(gè)月里比其他志愿者平均在醫(yī)療保健上的花費(fèi)要多350美元，不過志愿者們并沒有出現(xiàn)明顯的焦慮和抑郁情緒。而且他們中的一些人在拿到了自己的檢測(cè)報(bào)告后還對(duì)過去的生活方式做出了改變，增加了運(yùn)動(dòng)，說明檢測(cè)結(jié)果對(duì)志愿者的自我健康管理還是產(chǎn)生了一些積極意義。

需要注意的是，志愿者中高學(xué)歷的比例較高，他們對(duì)基因檢測(cè)的理解可能更加深入，因此對(duì)檢測(cè)結(jié)果的情緒變化和生活方式的主動(dòng)改變這兩個(gè)結(jié)果可能產(chǎn)生一些正面影響。

恰巧，奇點(diǎn)糕注意到，在前兩天的央視新聞中，記者曝光了無良保健品商為了售賣自己的產(chǎn)品，給江蘇省的一名農(nóng)村老人做了一次基因檢測(cè)，結(jié)果檢測(cè)結(jié)果顯示，本來身體不錯(cuò)的老人在宮頸癌、阿爾茨海默癥和膽固醇代謝等等方面都有較高的遺傳風(fēng)險(xiǎn)！

這讓淳樸而又不懂基因檢測(cè)的老人害怕極了，在無良奸商的“忽悠”下，老人先后購(gòu)買了價(jià)值20萬元的保健品！結(jié)果想想也知道，肯定是沒有什么用的，而為此花光了積蓄的老人一時(shí)承受不了打擊，跳河自殺了！

奇點(diǎn)糕為此唏噓不已，同樣是基因檢測(cè)，不了解的老人為此付出了生命的代價(jià)，而有所了解的人（比如這個(gè)新研究中的志愿者們）卻根據(jù)檢測(cè)結(jié)果調(diào)整生活方式，他們可能也會(huì)因此收獲更健康的體魄。這樣的差別真的讓人感到心驚??！

同時(shí)，這也提示我們，在健康人的基因檢測(cè)方面，科學(xué)家們所做的努力還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，廣大群眾即使做了檢測(cè)，但卻不能正確的看待結(jié)果，也無法像平時(shí)求醫(yī)一樣找到能解答疑問的專業(yè)人士。當(dāng)然，這對(duì)市場(chǎng)的規(guī)范化管理和基因檢測(cè)的層層普及以及對(duì)無良奸商的打擊也是有著啟示意義的。

對(duì)此呢，奇點(diǎn)糕編輯部的老編輯同志也現(xiàn)身說法，他認(rèn)為健康人的個(gè)人基因組檢測(cè)在個(gè)性化的保健、用藥和生殖健康、生育方面都有很大的指導(dǎo)作用。老編輯本人也算得上是基因檢測(cè)的受益者，在檢測(cè)結(jié)果顯示他對(duì)維生素A的需求量高、運(yùn)動(dòng)減肥效果好后，老編輯現(xiàn)在堅(jiān)持補(bǔ)充維生素，每天騎單車上下班，還真的以我們大家肉眼可見的速度瘦了下去！

巧的是，上周發(fā)表在預(yù)印本網(wǎng)站bioRxiv上的一個(gè)針對(duì)全外顯子測(cè)序（WES）的類似研究也發(fā)現(xiàn)，在70名健康志愿者中，有12人攜帶一些可能致病的突變，其中有6個(gè)突變不包含在ACMG的59個(gè)基因之列，另有57名（81.4%）志愿者為隱性突變攜帶者[5]。 

這項(xiàng)研究的領(lǐng)導(dǎo)者，斯坦福大學(xué)基因組和個(gè)性化醫(yī)學(xué)中心主任Michael Snyder認(rèn)為，兩個(gè)研究都表明，ACMG的59個(gè)高?；蚝Y查是不夠的，雖然很多人對(duì)大規(guī)模的測(cè)序有各種各樣的擔(dān)心，但是他認(rèn)為得到的信息對(duì)于醫(yī)生來說是很有用的[3]。

Michael Snyder 

加州大學(xué)舊金山分校的醫(yī)學(xué)人類學(xué)家Barbara Koenig在接受《科學(xué)》雜志采訪時(shí)提出了一些異議：“基因是非常重要的，但是我認(rèn)為這些技術(shù)廣泛應(yīng)用在臨床上還是太早了，我們可能對(duì)它的期望值過高。”[3]

不過也有行業(yè)內(nèi)人士對(duì)此保持樂觀，Human Longevity公司的首席醫(yī)療官Brad Perkins認(rèn)為，全基因組測(cè)序真正成為基礎(chǔ)臨床應(yīng)用的速度會(huì)比我們想象的要快[6]。

總的來說，新的研究提示我們，對(duì)于健康人來說，雖然目前全基因組測(cè)序在初級(jí)的、基礎(chǔ)的醫(yī)療保健中不太適用，但是反過來說，接受了測(cè)序的健康人的檢測(cè)結(jié)果對(duì)他們的健康護(hù)理相信是會(huì)有所改善的。

來源：應(yīng)雨妍 奇點(diǎn)網(wǎng)