近年來，免疫治療火速發(fā)展，顯著改善了癌癥，特別是晚期癌癥患者的生存。然而，遺憾的是，免疫治療對于實體瘤來說，只對大約30%左右患者有效（1），而對于超級難治的肺癌患者來說，有效率就更低了，僅19%（2）。

并且，目前尚無有效的方法，來判斷患者是否對免疫治療藥物敏感，這樣不僅會使患者耗費大量錢財，而且還會耽誤患者的最佳治療時機。對患者而言，更是雪上加霜。如果能提前判斷患者對那些免疫治療藥物有效，那么免疫治療就可以更好的為患者服務了。而現在，癌癥患者看到了希望。

今年6月份，南安普敦大學拉霍亞過敏與免疫研究所Christian Ottensmeier教授的團隊發(fā)現了一種T細胞亞型，組織常駐記憶T細胞（TRM）對機體免疫系統(tǒng)的影響。研究表明，大量存在這種細胞的患者，有60%活到了近10年（3），要知道，在免疫治療興起之前，肺癌患者的平均生存期僅1年（2）。并且，研究人員還發(fā)現，不同患者，其腫瘤組織中的殺傷性T細胞會表達不同的免疫檢查點蛋白。所以，有的癌癥患者才會對免疫治療不響應。這一發(fā)現發(fā)表在《自然免疫學》雜志上。

 Ottensmeier教授

這兩個重大的發(fā)現還得從“尷尬的”免疫治療說起。對于多種癌癥來說，由于免疫治療的良好效果，已經逐漸取代以前的治療手段，成為多種癌癥的標準治療方案（4），但是，尷尬的是，許多患者對免疫治療不響應，這引起了許多學者的好奇，他們想知道原因。

Ottensmeier教授也想知道其中的具體原因。而Ottensmeier教授的想法很簡單，既然免疫治療的關鍵是促進殺傷性T細胞進入腫瘤組織，對抗癌細胞。也就是說，免疫治療效果越好，進入腫瘤組織中的殺傷性T細胞越多。而且，之前的研究也表明，患者腫瘤組織中殺傷性T細胞（TIL）越多，預后越好（5）。 

所以，對接受相同免疫治療的不同患者的TIL進行系統(tǒng)的研究，有可能會找到線索。于是，Ottensmeier教授便從36名初次接受免疫治療的早期肺癌患者腫瘤組織中提取了殺傷性T細胞，并利用二代測序技術對這些細胞的RNA進行了系統(tǒng)的分析。

Ottensmeier教授通過對比不同患者腫瘤組織中的殺傷性T細胞的基因表達，發(fā)現，不同患者腫瘤組織中的殺傷性T細胞表達的免疫檢查點蛋白是有區(qū)別的。例如，有些患者會同時高表達四種免疫檢查點蛋白（PD-1, TIM-3, LAG-3 and CTLA-4），而其他患者可能只表達其中的兩種，三種，甚至僅僅一種。

 這一發(fā)現不僅解開了Ottensmeier教授心中的疑惑，即為什么相同的免疫療法對于不同的患者，具有完全不同的效果，同時也為臨床患者的免疫治療提供了指導。

正如Ottensmeier教授所說：“這些是非常令人興奮的結果，這是我們第一次在作出治療決定之前，就可以明確預測患者能從哪些藥物中獲益。到目前為止，使用免疫治療，沒人知道患者是否會受益，新的發(fā)現使這一激動人心的療法更進了一步”（6）。

免疫治療神藥，PD-1抑制劑Ketruda

雖然，這一發(fā)現已經很讓Ottensmeier教授很興奮了。但是，Ottensmeier教授還不滿足，因為，Ottensmeier教授心中還有一個問題沒有解決，就是為什么TIL越多，患者的預后就越好呢？

Ottensmeier教授對比了殺傷性T細胞含量高（TILhi）和含量低（TILlo）的腫瘤組織中殺傷性T細胞的基因表達。發(fā)現了109個表達不同的基因。TILhi的腫瘤組織中，T細胞表達免疫檢查點蛋白的基因顯著上調，如PD-1等。然而，癌細胞不是可以利用殺傷性T細胞表達的PD-1蛋白逃避免疫系統(tǒng)的追殺么？

雖然癌細胞可以利用免疫檢查點蛋白來抑制殺傷性T細胞活性，但是，之前的研究表明，它們也能激活抗原特異性T細胞識別和殺死癌細胞（7）。而且，研究人員也在TILhi的腫瘤組織中，也觀察到了相應的抗原特異性T細胞含量的增加。表明，TILhi的腫瘤組織，會增加免疫檢查點蛋白的含量，但是這些蛋白質不是用來抑制殺傷性T細胞的，而是激活抗原特異性T細胞識別和殺死癌細胞的。

而在TILhi的腫瘤組織中被大量激活的抗原特異性T細胞中，Ottensmeier教授還意外的發(fā)現，一種新的T細胞亞型，組織常駐記憶性T細胞（TRM）也被顯著激活。并且，TILhi的腫瘤組織中TRM含量明顯多于TILlo，那么這種細胞有什么特別的呢？

與TRM的功能相比，組織常駐記憶性T細胞這個名字太低調了。作為T細胞的一種亞型，TRM不僅能自己分泌干擾素，召集循環(huán)T細胞，誘發(fā)強烈的免疫反應對抗腫瘤。還能進一步分泌一些促使機體淋巴結中的T細胞進入腫瘤組織的物質，召集淋巴結中的T細胞對抗腫瘤。這還不算完，TRM還能分泌促進殺傷性T細胞增殖的細胞周期蛋白。另外，它還可以合成一些蛋白質來顯著增強殺傷性T細胞對癌細胞殺傷力，并且還能解除腫瘤微環(huán)境對殺傷性T細胞的抑制。 

這一發(fā)現讓Ottensmeier教授更加興奮，連忙召集了689名早期肺癌患者，并對他們進行了長達10年的跟蹤調查。發(fā)現，對于TRM細胞的大量存在，但是殺傷性T細胞含量低的患者，他們的死亡率降低了34%。并且，對于兩者含量都高的“幸運兒”，他們10年存活率竟高達60%。除此之外，這種細胞還能預測患者的免疫系統(tǒng)是否能有效的對抗癌癥（8）。 

雖然，前面說到腫瘤組織中殺傷性T細胞越多，TRM越多，可能是因為在樣本數量較少時，二者成正相關。當樣本數量較大時，就會出現一些例外，例如有些患者雖然殺傷性T細胞含量高，但是其TRM含量低。同時，如果患者腫瘤組織中只有殺傷性T細胞含量高的話，其死亡率也會降低28%。 

左圖，689名患者中，不同含量（低，中，高）殺傷性T細胞（CD8）中不同含量（低，中，高）TRM細胞（CD103）所占比例。右圖，在殺傷性T細胞大量存在情況下，TRM細胞含量對患者生存的影響

雖然，有些患者可能體內沒有高含量的TRM。但是，也不要灰心，因為Ottensmeier教授正在研究讓機體內TRM細胞更多表達的疫苗，從而更好的治療肺癌這一難題。如果疫苗能成功，雖然不能治愈癌癥，但是也能顯著改善患者的生存，至少可以讓人們不會再對肺癌那么恐懼。

來源：朱爽爽 奇點網