來源：《華西口腔醫(yī)學(xué)雜志》2019年6月第37卷第3期

作者：郝渝  彭顯  周學(xué)東  程磊

作者單位：口腔疾病研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室  國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心  四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院牙體牙髓科，成都 610041

[摘要]  牙周病作為口腔最常見疾病之一，可造成牙周支持組織的不可逆破壞。近年來，關(guān)于牙周病與惡性腫瘤相關(guān)性的研究日益增多。本文就牙周病與消化道惡性腫瘤（胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌）、肺癌、乳腺癌三類常見惡性腫瘤的相關(guān)性進(jìn)行討論，并從免疫、炎癥、基因、微生物及其產(chǎn)物等方面總結(jié)相關(guān)機(jī)制，為惡性腫瘤的預(yù)防和早期診斷提供新思路。

[關(guān)鍵詞]  牙周病；消化道惡性腫瘤；肺癌；乳腺癌

    牙周病是口腔最常見疾病之一，隨著牙菌斑積累、菌群失調(diào)、牙周袋形成、牙齦退縮、組織破壞和牙槽骨喪失，最終可導(dǎo)致牙齒脫落。雖然通過潔刮治機(jī)械去除菌斑減少炎癥可減緩牙周病的發(fā)展，但是一旦發(fā)生骨質(zhì)喪失，病變將不可逆轉(zhuǎn)[1]。流行病學(xué)研究表明，牙周病發(fā)病率高達(dá)90%，但嚴(yán)重牙周?。ㄉ鐓^(qū)牙周指數(shù)>4，附著喪失>6 mm，探診深度>5 mm）的發(fā)病率約為10%[2-3]。牙周病的危險(xiǎn)因素有年齡、種族、性別、體重指數(shù)、吸煙、飲酒、糖尿病等[4]。牙周病與多種微生物混合感染相關(guān)，其中牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonasgingivalis，P. gingivalis）、齒垢密螺旋體、福賽斯坦納菌等，被稱之為“紅色復(fù)合體”[5]。

    牙周病持續(xù)產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)和微生物產(chǎn)物，可從口腔局部播散到全身循環(huán)，并影響遠(yuǎn)處的器官。相關(guān)研究[6-7]證據(jù)顯示，牙周病與心血管疾病、不良妊娠結(jié)局、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病和肺部疾病有密切關(guān)聯(lián)。牙周病是一類微生態(tài)失衡性疾病，微生態(tài)失衡對(duì)人體生理機(jī)能的影響，除了牙周病以外，還涉及其他疾病，如肥胖、結(jié)腸炎、炎癥性腸病和結(jié)腸直腸癌等[5]。近年來，關(guān)于牙周病與惡性腫瘤相關(guān)性的研究日益增多。在一項(xiàng)隨訪平均14.7年的隊(duì)列研究中，患有嚴(yán)重牙周病者患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加24%，其中患肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加133%，患結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加112%[8]。Dizdar等[9]將年齡與性別標(biāo)準(zhǔn)化后，牙周炎患者患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加了77%?；加醒乐苎椎呐曰既橄侔┑娘L(fēng)險(xiǎn)增加了140%，患有牙周病的男性患前列腺癌和血液系統(tǒng)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加了275%。在衛(wèi)生專業(yè)人員隨訪研究（health professionals follow-up study，HPFS）的早期前瞻性隊(duì)列分析中，嚴(yán)重牙周病受試者患非霍奇金淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加31%[10]。本文將從消化道惡性腫瘤（胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌）、肺癌、乳腺癌三類常見惡性腫瘤與牙周病的相關(guān)性進(jìn)行討論，并總結(jié)相關(guān)機(jī)制，揭示牙周病與惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。

1、牙周病與消化道惡性腫瘤的關(guān)系

1.1 胃癌

   盡管近年來胃癌的發(fā)病率和死亡率有所下降，但胃癌仍居于第五大常見腫瘤，是癌癥死亡的第三大原因[11]。幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H. pylori）的定植、吸煙、高鹽與腌制食品的攝取等是胃癌的風(fēng)險(xiǎn)因素已被證實(shí)[12]。近年來，關(guān)于牙周病和胃癌的相關(guān)性研究日益增多。Sun等[13]發(fā)現(xiàn)胃癌癌前病變患者有更高的牙周探診出血（bleeding on probing，BOP）率（31.5%，對(duì)照組22.4%，P<0.05），唾液和菌斑樣本中有更高豐度的牙周致病菌（齒垢密螺旋體、伴放線聚集桿菌）。Meurman[14]認(rèn)為口腔衛(wèi)生維護(hù)與胃腺癌有關(guān)，若每天刷牙少于1次，患胃賁門癌的風(fēng)險(xiǎn)將顯著增高。胃癌的公認(rèn)致病菌H. pylori在中重度牙周病患者中檢出率較高，且齦下菌斑中H. pylori檢出率明顯高于齦上菌斑[15]。在菌斑中檢出的H. pylori的基因型多為高致病毒力的CagA、VacA基因型[16]。學(xué)者[17]還提出口腔（牙菌斑、唾液、舌、扁桃體、根管、口腔黏膜等）可能是H. pylori的一個(gè)貯藏庫(kù)。甲酰肽受體（formylpeptide receptor，F(xiàn)DR）是一類主要表達(dá)于炎性細(xì)胞的跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，F(xiàn)DR1基因相關(guān)的牙周病被認(rèn)為可能會(huì)增加FDR1基因相關(guān)胃癌的易感性[18]。Sun等[19]認(rèn)為，牙周感染引起的炎癥是促進(jìn)胃癌發(fā)展的原因之一，炎癥會(huì)增加自由基的產(chǎn)生，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、壞死或增殖。機(jī)體組織長(zhǎng)時(shí)間暴露于炎癥介質(zhì)中，會(huì)增加細(xì)胞增殖和突變，從而導(dǎo)致癌變。

1.2  胰腺癌

   胰腺癌相對(duì)少見，但致死率極高。Chang等[20]通過一項(xiàng)多達(dá)十余萬人的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌與牙周病有明顯相關(guān)性，且研究對(duì)象大于65歲者相關(guān)性更顯著。Miskiewicz等[21]發(fā)現(xiàn)，具有促炎作用的NOD樣受體基因中，Q705K、F359L的單核苷酸多態(tài)性是牙周炎、胰腺癌、慢性胰腺炎的共同特性。部分牙周病細(xì)菌可以通過降解精氨酸引起抑癌基因P53、原癌基因K-ras精氨酸突變，從而影響胰腺癌的發(fā)生發(fā)展[22]。Michaud等[23]研究發(fā)現(xiàn)，帶有高水平P. gingivalis抗體（>200 ng·mL-1）的個(gè)體的患胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的2倍。Ahn等[24]也發(fā)現(xiàn)P. gingivalis的血清抗體IgG與消化道腫瘤具有相關(guān)性，認(rèn)為消化道腫瘤與P. gingivalis相關(guān)且獨(dú)立于牙周病，P. gingivalis有望成為消化道腫瘤的微生物標(biāo)志物。齦下菌群優(yōu)勢(shì)菌具核梭桿菌（Fusobacteriumnucleatum，F(xiàn). nucleatum）已在胰腺腫瘤組織中被發(fā)現(xiàn)，并且F. nucleatum的物種水平與胰腺癌的預(yù)后有顯著相關(guān)性。F. nucleatum有望成為胰腺癌預(yù)后的生物標(biāo)記物。伴放線聚集桿菌也會(huì)增加患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[25]。吸煙已被證實(shí)是胰腺癌發(fā)生的高危因素[26]，某些屬于齦下菌斑的口腔細(xì)菌，如韋榮菌屬和鏈球菌屬可激活香煙中的致癌物質(zhì)亞硝胺。

1.3  結(jié)直腸癌

   結(jié)直腸癌（colorectal carcinoma，CRC）是癌癥死亡的第4大原因，全世界每年有610 000人死于結(jié)直腸癌[27]。Momen-Heravi等[28]通過一項(xiàng)多達(dá)121 700名女性護(hù)士的前瞻性隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)當(dāng)牙周病患者余留牙數(shù)目少于17顆時(shí)，患CRC的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加20%，并且以牙喪失為主要表現(xiàn)的牙周病會(huì)增加全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致免疫失調(diào)和腸道菌群改變，因此影響結(jié)直腸癌變的發(fā)生。

   作為牙周病的主要致病菌，P. gingivalis可隨唾液吞咽進(jìn)入腸道[29]。Nakajima等[30]通過小鼠口服P.gingivalis實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小鼠腸道菌群發(fā)生改變（擬桿菌門豐度增加，厚壁菌門豐度降低），血清內(nèi)毒素水平上升，腸道組織的緊密連接蛋白-1與閉合蛋白的基因表達(dá)下調(diào)，從而增加腸道上皮通透性，削弱腸道機(jī)械屏障。F.nucleatum是牙周病患者齦下菌群中的優(yōu)勢(shì)菌[31]，在排泄物中少見，但可以從炎癥腸道黏膜中分離培養(yǎng)。Castellarin等[27]通過聚合酶鏈反應(yīng)發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌組織中有過量的F. nucleatum。F. nucleatum的主要毒力因子FadA黏附素可通過結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞上的鈣黏蛋白，從而增加內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的通透性，引起F.nucleatum的全身播散[32]。Rubinstein等[33]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)adA黏附素結(jié)合CRC細(xì)胞的鈣黏蛋白后，通過激活β-連環(huán)蛋白調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，上調(diào)一系列致癌基因和炎癥基因的表達(dá)，從而刺激CRC細(xì)胞的增殖。FadA黏附素在鈣黏蛋白的結(jié)合位點(diǎn)是一包含11個(gè)氨基酸的結(jié)構(gòu)域，與該結(jié)構(gòu)域相對(duì)應(yīng)的合成肽可阻止F. nucleatum結(jié)合和入侵CRC細(xì)胞，從而抑制致癌基因與炎癥基因的表達(dá)[33]。由此，F(xiàn)adA黏附素作為F.nucleatum的特殊毒力因子，可發(fā)展成為理想的早期CRC診斷的標(biāo)志物，同時(shí)，F(xiàn)adA黏附素結(jié)合位點(diǎn)提供了新的預(yù)防和治療靶點(diǎn)[34]。

2、牙周病與肺癌的關(guān)系

   肺癌是世界第三常見癌癥（僅次于乳腺癌與結(jié)直腸癌），是男性癌癥致死第一大原因[35]。肺癌的發(fā)病主要由煙草消費(fèi)引起，也可以由職業(yè)暴露引起，比如空氣污染、室內(nèi)的烹飪油煙以及室外的顆粒物吸入等。然而口腔與呼吸道起始端相通連，口腔健康與肺癌的關(guān)系不可忽視。一項(xiàng)涵蓋了5項(xiàng)隊(duì)列研究的321 420例患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)指出，牙周病會(huì)增加24%的患肺癌風(fēng)險(xiǎn)[36]。牙周袋深度作為判斷牙周病嚴(yán)重程度的指標(biāo)與肺癌的發(fā)展有顯著關(guān)聯(lián)[37]。Mai等[38]認(rèn)為牙周探診深度取決于牙齦炎癥與退縮情況，反之牙槽嵴喪失高度可以較為準(zhǔn)確地反映牙周長(zhǎng)期暴露于齦下細(xì)菌感染與發(fā)生改變的宿主免疫反應(yīng)。在絕經(jīng)后婦女中，全口平均或嚴(yán)重位點(diǎn)的牙槽嵴喪失高度與肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。同時(shí)牙周致病菌——橙色復(fù)合體（具核梭桿菌、中間普雷沃菌、直腸彎曲菌）與肺癌也具有相關(guān)性[39]。

    口腔與呼吸道起始端相通連，肺部對(duì)口腔細(xì)菌的吸入很可能導(dǎo)致口腔細(xì)菌定植于肺?？谇谎谰呖勺鳛楹粑乐虏【馁A存庫(kù)[40]。Scannapieco等[41]對(duì)口腔細(xì)菌和肺部疾病的關(guān)系提出以下假設(shè)：1）對(duì)口腔致病菌的吸入會(huì)導(dǎo)致支氣管炎和其他呼吸道感染發(fā)生；2）唾液中的牙周病相關(guān)酶會(huì)改變呼吸道黏膜表面，促進(jìn)致病菌對(duì)其附著和定植；3）牙周病相關(guān)酶會(huì)破壞致病菌表面的唾液薄膜，從而避免病原菌從黏膜上被清除；4）牙周組織產(chǎn)生的炎癥因子可以改變呼吸道上皮，促進(jìn)致病菌感染。擁有肺部疾病史的患者會(huì)大大增加患肺癌風(fēng)險(xiǎn)。

3、牙周病與乳腺癌的關(guān)系

    乳腺癌是世界第二大常見癌癥，也是女性中最常見癌癥。乳腺癌多發(fā)于絕經(jīng)后婦女，平均年齡為61歲。大多數(shù)確診病例的5年生存率超過80%，因此，乳腺癌患者的長(zhǎng)期生存質(zhì)量應(yīng)該被關(guān)注，其中就包括患者的口腔健康問題。乳腺癌患者多有癌癥治療后的口腔并發(fā)癥。在接受抗雌激素治療的患者中，牙齦炎、牙齦出血、牙周袋、口腔干燥灼燒等癥狀均有加重[42]。Amódio等[43]通過病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，接受治療的乳腺癌患者的慢性牙周炎與牙喪失風(fēng)險(xiǎn)增加。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌常用藥物芳香化酶抑制劑的使用會(huì)加重牙周探診深度、牙菌斑、附著喪失以及牙槽嵴高度喪失[44]。口腔健康關(guān)乎癌癥患者生存質(zhì)量，為提升患者生存質(zhì)量，癌癥治療前的口腔預(yù)防措施必不可少[43]。

     除乳腺癌患者治療過程中的牙周健康被關(guān)注之外，牙周病與乳腺癌的相關(guān)性也被一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)。該研究涉及73 737名絕經(jīng)后婦女，平均隨訪6.7年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患有牙周病的絕經(jīng)后女性其患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了14%，尤其是在過去20年里戒煙的人群中風(fēng)險(xiǎn)增加了36%[45]。女性乳腺分泌的乳汁已被證實(shí)含有細(xì)菌，這可能是皮膚表面或口腔細(xì)菌經(jīng)由乳頭進(jìn)入乳腺導(dǎo)管[46-47]。Urbaniak等[46]從白種人女性乳腺組織中分離出細(xì)菌，其中變形菌門、厚壁菌門的相對(duì)豐度最高，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了口腔常見菌（梭桿菌、鏈球菌屬）。Xuan等[48]將乳腺癌組織與鄰近健康組織配對(duì)發(fā)現(xiàn)，在癌組織中，細(xì)菌總DNA負(fù)荷降低，并且與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，此外癌組織中的抗菌反應(yīng)基因呈低表達(dá)水平。

4、牙周病與腫瘤的相關(guān)機(jī)制

   近年來，關(guān)于牙周微生物的測(cè)序研究結(jié)果揭示了一種新的牙周病發(fā)病機(jī)制，稱為“多種微生物協(xié)同與失調(diào)模型”（polymicrobial synergy and dysbiosis，PSD），該機(jī)制認(rèn)為微生物的協(xié)同與失調(diào)作用可改變宿主與微生物之間的穩(wěn)態(tài)，下調(diào)宿主的免疫應(yīng)答，并發(fā)展至慢性炎癥的狀態(tài)[5]。關(guān)于牙周病與腫瘤的相關(guān)機(jī)制目前主要有4種：免疫，炎癥，基因，微生物及其產(chǎn)物。1）免疫。牙周病患者的宿主免疫調(diào)節(jié)存在失調(diào)，導(dǎo)致其在控制細(xì)菌生長(zhǎng)和疾病進(jìn)展方面無效。宿主免疫失調(diào)后，機(jī)體自身會(huì)產(chǎn)生一個(gè)持續(xù)性的致病循環(huán)，此時(shí)炎癥發(fā)生，協(xié)同免疫失調(diào)加重致病的惡性循環(huán)。2）炎癥。牙周病可以通過口腔細(xì)菌、細(xì)菌毒素和炎癥介質(zhì)的轉(zhuǎn)移引起短暫但頻繁的菌血癥來促進(jìn)全身炎癥[49]。持續(xù)不斷的炎癥負(fù)荷增加癌癥易感性，例如炎癥性腸??；慢性炎癥導(dǎo)致基因突變引起腫瘤發(fā)生，抑癌基因的失活及通過多種遺傳與表觀遺傳獲得的致癌突變被證明是癌癥觸發(fā)的相關(guān)機(jī)制[7]。3）基因。牙周病是否會(huì)直接增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)，或與遺傳、環(huán)境因素相關(guān)，尚存在爭(zhēng)議。一些與侵襲性牙周炎相關(guān)的基因（COX2，CDKN2B）被證實(shí)也與癌癥有關(guān)，這表明這兩種疾病之間有共同的遺傳易感性[9]。F. nucleatum可通過上皮鈣黏蛋白與黏附素FadA的相互作用激發(fā)致癌基因和炎癥基因的表達(dá)[33]。發(fā)生在慢性牙周炎癥的14-3-3σ基因的甲基化，可能會(huì)導(dǎo)致組織或器官中出現(xiàn)不可逆破壞，該過程與癌癥的發(fā)生發(fā)展類似。4）微生物及其產(chǎn)物，如內(nèi)毒素、酶和代謝副產(chǎn)物。這些可能直接導(dǎo)致抑癌基因和原癌基因的突變，或改變信號(hào)通路影響上皮細(xì)胞增殖[9]。在腫瘤發(fā)展過程中，P. gingivalis的某些免疫破壞機(jī)制發(fā)揮重要作用，毒力因子菌毛、牙齦素、脂多糖、肽酰精氨酸脫亞氨酶、二磷酸核苷激酶等，與遺傳易感性、行為因素以及其他微生物成分協(xié)同引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化傾向[50]。P. gingivalis的脂多糖可通過激活Toll樣受體2和4引起宿主反應(yīng)，Toll樣受體可抑制細(xì)胞凋亡并促進(jìn)血管生成和腫瘤生長(zhǎng)。

   以上4種牙周病與腫瘤的相關(guān)機(jī)制相輔相成，共同佐證了牙周病是消化道腫瘤、肺癌、乳腺癌等的可能危險(xiǎn)因素之一。牙周病與惡性腫瘤的相關(guān)性研究已初步成熟，但牙周病作為惡性腫瘤危險(xiǎn)因素的機(jī)制尚不明確，仍需大量動(dòng)物體內(nèi)研究探索相關(guān)機(jī)制，為惡性腫瘤的預(yù)防和早期診斷提供新思路。

[參考文獻(xiàn)]（略）

詳見《華西口腔醫(yī)學(xué)雜志》2019年6月第37卷第3期