口腔鱗狀細(xì)胞癌是頭頸部常見的惡性腫瘤，淋巴道轉(zhuǎn)移是其常見的轉(zhuǎn)移途徑，是否存在頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的重要因素。口腔癌在早期可發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，如臨床上通過觸診、B超、CT及MRI等影像學(xué)檢查淋巴結(jié)陰性，但在頸淋巴清掃術(shù)后病理檢查發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)內(nèi)有微小轉(zhuǎn)移癌，則稱之為隱匿性淋巴轉(zhuǎn)移，約20%~40%的早期口腔癌患者存在隱匿性頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。對(duì)于病理上未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（pN0）但接受頸淋巴清掃術(shù)的患者，承受了并不必要的術(shù)中風(fēng)險(xiǎn)及肩功能障礙等術(shù)后并發(fā)癥；而cN0中存在隱匿頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（pN+）的患者，若頸部未得到有效處理，則會(huì)在隨訪中出現(xiàn)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，乃至包膜外擴(kuò)散，嚴(yán)重影響預(yù)后。

臨床上對(duì)早期口腔癌頸淋巴結(jié)陰性（cN0）患者的頸部治療，一直存在爭(zhēng)議。關(guān)于頸部主要的處理方式，一種為嚴(yán)密觀察隨訪，一旦出現(xiàn)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，立即行治療性頸淋巴清掃；另一種為選擇性頸淋巴清掃。目前的回顧性研究結(jié)果認(rèn)為，相對(duì)于嚴(yán)密觀察選擇性頸淋巴清掃能顯著提高患者的5年生存率，近年來的前瞻性研究的結(jié)果也大多支持選擇性頸淋巴清掃。D'Cruz等在一項(xiàng)對(duì)496例早期口腔癌頸部處理的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，選擇性頸淋巴清掃較頸部觀察組，3年無病生存率（69.5%∶45.9%）及3年總生存率（80.0%∶67.5%）均顯著提高。雖然選擇性頸淋巴清掃提高了患者的生存率，但手術(shù)影響外觀，并不可避免帶來功能損傷，影響患者的生存質(zhì)量。因而，更合理的頸部處理方案仍然是對(duì)早期口腔癌人群進(jìn)行分層，從而開展選擇性頸淋巴清掃。目前評(píng)估頸部淋巴結(jié)的方法主要包括臨床觸診，超聲（ultrasonography，US）、電子計(jì)算機(jī)體層掃描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance image，MRI）、正電子發(fā)射體層攝影術(shù)（positron emission tomography，PET）等影像學(xué)檢查，以及超聲輔助的細(xì)針穿吸細(xì)胞學(xué)檢查（ultrasound guided fine-needle aspiration cytology，USgFNAC）和哨位淋巴結(jié)活檢（sentinel node biopsy，SNB）。

篇meta分析針對(duì)臨床診斷為cN0的頭頸鱗狀細(xì)胞癌患者，比較了不同影像學(xué)檢查頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性，US的靈敏度為66%，特異度為78%；CT的靈敏度為52%，特異度為93%；MRI的靈敏度為65%，特異度為81%；PET的靈敏度為66%，特異度為87%，并認(rèn)為這些影像學(xué)檢查對(duì)判斷頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢驗(yàn)效能無顯著差異。另一篇meta分析將PET替換為USgFNAC，通過比較，作者認(rèn)為，USgFNAC（靈敏度80%，特異度98%）準(zhǔn)確度最高，但其研究對(duì)象包含了晚期患者，導(dǎo)致靈敏度偏高。上述研究未對(duì)原發(fā)灶部位進(jìn)行分層分析，而Borgemeester等報(bào)道USgFNAC對(duì)口腔癌患者頸淋巴結(jié)檢測(cè)的靈敏度（27%）最低。

可見，對(duì)于早期口腔癌，上述方法都不能準(zhǔn)確評(píng)估隱匿性頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。哨位淋巴結(jié)活檢被證實(shí)在判斷腫瘤分期上有一定作用，Schilling等對(duì)415例早期口腔癌的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，哨位淋巴結(jié)活檢對(duì)判斷頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度為86%，陰性預(yù)測(cè)值為95%，假陰性率為14%；在其他類似的研究中，頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)的敏感度在77%~100%之間。雖然哨位淋巴結(jié)活檢對(duì)于判斷早期口腔癌的頸部情況顯示出較高的準(zhǔn)確性，但其作為一種有創(chuàng)檢查手段，并且對(duì)操作者的臨床經(jīng)驗(yàn)要求較高，很難在大多數(shù)機(jī)構(gòu)中廣泛應(yīng)用。近期的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些與頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的生物標(biāo)志物，但尚不適合在臨床上作為常規(guī)檢測(cè)。由此可見，為了能更準(zhǔn)確地評(píng)估頸部情況，從而確定早期口腔癌患者的頸部處理方式，尋找影響頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立指標(biāo)及相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物很有必要。本文主要總結(jié)近年來有關(guān)影響頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病理因素的研究進(jìn)展。

1.浸潤(rùn)深度（depth of invasion） 

惡性腫瘤具有呈三維方向侵襲周圍組織的形態(tài)學(xué)特征，目前普遍認(rèn)為，口腔腫瘤浸潤(rùn)深度與頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，有學(xué)者提議將浸潤(rùn)深度作為改良腫瘤分期的指標(biāo)之一。首先需要區(qū)別的是腫瘤浸潤(rùn)深度與腫瘤厚度：腫瘤浸潤(rùn)深度（depth of invasion）的測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)由Moore等于1986年提出，在顯微鏡下測(cè)量腫瘤的最深浸潤(rùn)邊緣與正常上皮基底膜垂直方向的最大深度；對(duì)于潰瘍型和外生型腫瘤，則依據(jù)鄰近正常組織基底膜的位置測(cè)量。腫瘤厚度（tumor thickness）則是指腫瘤的最深浸潤(rùn)緣與腫瘤表面或潰瘍型的基底部在垂直方向的距離，2個(gè)概念在部分研究中并未作區(qū)分，因而所得結(jié)果會(huì)產(chǎn)生一定偏倚。Pentenero等回顧了55篇文章近6000例口腔癌患者，由于不同研究的測(cè)量方式不同，納入患者的臨床分期和部位不同，浸潤(rùn)深度的閾值在1.5~10mm不等，其眾數(shù)和中位值均為4mm，即大多支持將4mm及以上作為浸潤(rùn)深度閾值判斷cN0患者是否進(jìn)行選擇性頸部處理的標(biāo)準(zhǔn)。

Melchers等通過ROC曲線分析得出浸潤(rùn)深度的臨界值為4.59mm，認(rèn)為浸潤(rùn)深度4mm可作為判斷早期口腔癌（pT1cN0）頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨界值。其測(cè)量方法是通過術(shù)后病理檢查，測(cè)量從腫瘤浸潤(rùn)前緣到正常黏膜基底膜的垂直距離。在DCruz等的前瞻性研究中，采取選擇性頸淋巴清掃的早期口腔癌患者，浸潤(rùn)深度≤3mm和>3mm的隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為5.6%和16.9%，腫瘤浸潤(rùn)深度≤3mm患者的生存率無明顯改善，而對(duì)頸淋巴清掃組患者預(yù)后影響因素的分析中，腫瘤浸潤(rùn)深度是唯一有意義的指標(biāo)。近期的研究均認(rèn)同腫瘤浸潤(rùn)深度與隱匿性頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，然而對(duì)于決定頸部手術(shù)指征的臨界值尚未達(dá)成共識(shí)。

由于大多數(shù)研究對(duì)口腔癌的各個(gè)部位（如舌、口底、頰黏膜、唇、牙槽嵴、磨牙后三角）沒有分層研究，而不同位置的淋巴引流方式不完全相同，并且各個(gè)研究之間對(duì)浸潤(rùn)深度測(cè)量的方法不同，都對(duì)結(jié)果造成一定影響。另外，由于準(zhǔn)確測(cè)量浸潤(rùn)深度要依靠永久性病理檢查而不是冷凍切片，所以無法在原發(fā)灶切除同期判斷是否需要做選擇性頸淋巴清掃，需要二次手術(shù)，使其應(yīng)用受到一定限制。有學(xué)者提出通過超聲檢查判斷腫瘤厚度，優(yōu)勢(shì)是可在術(shù)前進(jìn)行腫瘤厚度評(píng)估，但超聲無法對(duì)浸潤(rùn)深度進(jìn)行測(cè)量，因而其準(zhǔn)確性有待證實(shí)。術(shù)中冷凍切片檢查對(duì)判斷腫瘤浸潤(rùn)深度是較為合理的手段。

2.神經(jīng)侵犯（perineural invasion，PNI）

神經(jīng)侵犯可在不伴有淋巴管侵犯和血管侵犯的情況下單獨(dú)存在，是腫瘤擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移的一種途徑。Liebig等將神經(jīng)侵犯定義為腫瘤細(xì)胞侵犯神經(jīng)鞘膜的任一層或腫瘤沿著神經(jīng)生長(zhǎng)，包繞超過1/3的神經(jīng)周徑。在頭頸部鱗癌中，神經(jīng)侵犯的陽性率高達(dá)63%，并證實(shí)與區(qū)域性復(fù)發(fā)、生存率降低密切相關(guān)。NCCN頭頸腫瘤指南中一直將神經(jīng)侵犯作為影響預(yù)后的不利因素。Tai等報(bào)道307例cT1-2N0M0早期口腔癌患者中，T1和T2患者都表現(xiàn)出神經(jīng)侵犯與頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，但T1患者PNI陽性率顯著低于T2患者（17.1%∶36.6%），認(rèn)為神經(jīng)侵犯可以作為預(yù)測(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因素。Chatzistefanou等在對(duì)367例cN0口腔癌患者的研究中也得出了相似結(jié)論，可將神經(jīng)侵犯作為判斷頸部轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因素，并認(rèn)為選擇性頸淋巴清掃可提高PNI陽性患者的疾病特異生存率。Low等對(duì)影響早期口腔癌預(yù)后的相關(guān)因素進(jìn)行分析，神經(jīng)侵犯（P=0.003）是增加區(qū)域性淋巴結(jié)失敗的因素之一，建議增加原發(fā)灶及頸部干預(yù)手段。大量研究都將浸潤(rùn)深度和神經(jīng)侵犯作為與早期口腔癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的病理因素，而且浸潤(rùn)深度與腫瘤細(xì)胞侵犯周圍神經(jīng)呈正相關(guān)?；诖擞^點(diǎn)，Tai等探討了浸潤(rùn)深度與神經(jīng)侵犯之間的關(guān)系。

在對(duì)212例早期舌癌及頰癌患者的回顧性研究中，單因素分析顯示浸潤(rùn)深度與頸淋巴轉(zhuǎn)移相關(guān)；但根據(jù)PNI進(jìn)行分層研究時(shí)，PNI陰性組（P=0.337）和PNI陽性組（P=0.730）中，浸潤(rùn)深度增加與頸部轉(zhuǎn)移無相關(guān)性。在PNI陰性組中選擇性淋巴清掃并未使早期口腔癌患者獲益；而在PNI陽性組中，選擇性頸淋巴清掃使患者明顯獲益。所以，PNI被認(rèn)為是更可靠的預(yù)測(cè)指標(biāo)。由此可見，是否存在神經(jīng)侵犯可以作為早期口腔癌預(yù)后判斷及頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的指標(biāo)，存在神經(jīng)侵犯的患者，推薦行選擇性頸淋巴清掃術(shù)，可使患者生存獲益。

3.淋巴管-血管侵犯（lymphatic-vascular infiltration）

腫瘤對(duì)淋巴管和血管的侵犯一直被視為重要的病理因素，曾有學(xué)者將其作為病理分級(jí)的指標(biāo)之一。理論上認(rèn)為，血管-淋巴管侵犯預(yù)示著大量腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管-淋巴管，成為腫瘤轉(zhuǎn)移的第一步。但是對(duì)于血管-淋巴管侵犯與頸部轉(zhuǎn)移及預(yù)后的相關(guān)性，仍存在爭(zhēng)議。Michikawa等報(bào)道63例舌癌患者，通過免疫組織化學(xué)檢測(cè)出25.4%存在淋巴管侵犯，50.8%存在血管侵犯，并認(rèn)為淋巴管侵犯與頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，而血管侵犯與腫瘤復(fù)發(fā)及預(yù)后相關(guān)。Shpitzer等的微血管密度測(cè)定證實(shí)，血管新生與腫瘤侵襲生長(zhǎng)和頸淋巴轉(zhuǎn)移間存在明顯的相關(guān)性；且有研究認(rèn)為，癌周淋巴管與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移間存在相關(guān)性。Adel等回顧性分析了571例口腔癌患者，其中5%存在淋巴管侵犯，3%存在血管侵犯，發(fā)現(xiàn)這2個(gè)因素與局部、頸部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均無顯著相關(guān)性；在多因素分析中，并不能作為影響預(yù)后的獨(dú)立因素。

有學(xué)者將神經(jīng)侵犯和血管-淋巴管侵犯合并為一個(gè)獨(dú)立的因素進(jìn)行研究，認(rèn)為可作為判斷早期口腔癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要因素。Wu等將171例早期舌癌患者根據(jù)是否存在神經(jīng)、血管-淋巴管侵犯分為2組，發(fā)現(xiàn)組間頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（44.4%∶19.4%）存在顯著差異，有神經(jīng)、血管-淋巴管侵犯組，未行選擇性頸淋巴清掃的患者，頸部復(fù)發(fā)率更高。Yeh等針對(duì)253例早期口腔癌患者，深入分析了各個(gè)病理因素與頸部轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，尤其是陰性預(yù)測(cè)值（negative predicting value，NPV）。

與T分期、腫瘤厚度及分化程度相比，神經(jīng)、血管-淋巴管侵犯的陰性預(yù)測(cè)值（85.5%）最高，如用是否存在神經(jīng)、血管、淋巴管侵犯作為指導(dǎo)頸部治療的策略，過度治療率將從54.2%下降到20.2%，而治療不足的比例從6.3%上升至9.9%。對(duì)于無神經(jīng)、血管-淋巴管侵犯的患者，觀察組和選擇性頸淋巴清掃組的頸部控制率（96.9%∶96.3%，P=1.000）和5年疾病特異生存率（91.1%∶92.8%，P=0.863）無顯著差異。觀察組較選擇性頸淋巴清掃組的頸部復(fù)發(fā)率更高（16.9%∶6.5%，P＝0.031），其中93.8%出現(xiàn)在治療后1年。而對(duì)于無神經(jīng)、血管-淋巴管侵犯的早期口腔癌患者，可考慮采取嚴(yán)密觀察的策略。

綜上所述，早期口腔癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是一個(gè)受多因素影響的復(fù)雜過程，在此過程中會(huì)表現(xiàn)出多種病理特征的改變。值得肯定的是，2015版的NCCN在早期口腔癌頸部處理方面，首次將腫瘤浸潤(rùn)深度4mm作為頸部淋巴結(jié)處理的重要參考指標(biāo)。根據(jù)已有的回顧性研究結(jié)果，可以考慮將浸潤(rùn)深度大于4mm、神經(jīng)侵犯、淋巴管-血管侵犯作為頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的因素，但其臨床預(yù)測(cè)效能如何，有待進(jìn)一步前瞻性研究證實(shí)。

來源：中國(guó)口腔頜面外科雜志2017年5月第15卷第3期