正畸文獻閱讀--正畸牙移動：生物學機制及臨床意義（2）

正畸牙移動中炎癥的作用

液體誘導的應變和缺氧，可通過誘導無菌性炎癥，協(xié)同促進骨和牙周韌帶的改建。牙齒加力后使牙周膜出現(xiàn)壓力區(qū)和張力區(qū)，同時影響了神經(jīng)末梢和血管。牙周膜韌帶中的神經(jīng)末梢與血管密切相關(guān)。神經(jīng)末梢發(fā)生形變，釋放血管活性神經(jīng)遞質(zhì)，如P物質(zhì)和CGRP，它們與血管內(nèi)皮細胞相互作用，導致血管擴張，增加血漿的滲透性。活化的內(nèi)皮細胞結(jié)合并招募循環(huán)中的白細胞，單核細胞，巨噬細胞，這標志著急性炎癥發(fā)生。白細胞分泌細胞因子，前列腺素，生長因子和集落刺激因子，來促進組織改建。數(shù)天后，急性炎癥過度到慢性，表現(xiàn)為一個增殖的過程，該過程又涉及到成纖維細胞，內(nèi)皮細胞，成骨細胞和破骨細胞。

牙齒周圍的細胞，白細胞和血小板釋放出大量炎癥因子，構(gòu)成一個功能單位來改建骨和牙周組織；其中涉及到的因子包括細胞因子IL-1β、IL-6、IL-10、NO，TNF-α、TGF-β、M-CSF、前列腺素、OPG和RANKL。壓力區(qū)和張力區(qū)中有特殊的介質(zhì)來調(diào)節(jié)骨吸收或沉積。壓力區(qū)與環(huán)氧化酶-2（COX-2）升高有關(guān)，其可催化花生四烯酸生成前列腺素，如PGE2。前列腺素可刺激破骨細胞，通過增加細胞內(nèi)cAMP的濃度來刺激其骨吸收的活力。PGE2可刺激成骨細胞的分化，并表達RANKL和OPG。成骨細胞分泌RANKL和M-CSF的增加，以及OPG的減少，可共同刺激破骨細胞的分化和骨吸收。IL-1β和TNF-α的釋放可誘導破骨細胞的分化，功能活動和延長細胞壽命，并可增強炎癥反應和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的水平。組織蛋白酶和MMPs可誘導膠原分解，降解牙周韌帶中的細胞外基質(zhì)和骨有機基質(zhì)，促進破骨細胞粘附。壓力區(qū)還可激活誘導性一氧化氮合酶（eNOS）并產(chǎn)生一氧化氮（NO），從而介導炎癥引發(fā)的骨吸收。這些因子招募并激活破骨細胞，在壓力區(qū)形成骨吸收的陷窩。當壞死組織被破骨細胞移除，牙齒才開始移動，而此時成骨細胞創(chuàng)造出類骨質(zhì)，同時新的牙周纖維穿插在在牙槽骨壁和牙根中間。壓力區(qū)的成骨前體細胞中骨形成蛋白（BMPs）和Runx2基因大量表達，成骨細胞的分化成熟，骨礦化能力增強，而成纖維細胞大量增殖并上調(diào)了膠原纖維的產(chǎn)出。最后壓力區(qū)的骨和牙周韌帶先松解后重建。

在張力作用下，張力區(qū)的牙槽骨沉積占據(jù)優(yōu)勢，且成骨細胞數(shù)量增多活性增強。拉伸應變刺激成骨祖細胞在牙周韌帶中的增殖，并激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）加速NO的產(chǎn)生，從而介導骨生成。細胞因子IL-10在張力區(qū)增加，同時促進成骨細胞分泌OPG并抑制RANKL；其中RANKL信號的全面減少，可抑制破骨細胞分化與其活性，并縮短其存活時間，進而促進骨沉積。TGF-β在張力區(qū)也有所增加，可誘導牙周細胞的增殖和趨化，上調(diào)I型膠原基因的表達，招募成骨前提細胞并誘導其分化，上調(diào)MMPs和下調(diào)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）。在骨改建的過程中，MMPs與其抑制劑TIMPs起到相互協(xié)調(diào)。上述作用累積的結(jié)果使得在牙齒移動的另一側(cè)，即張力側(cè)，成骨細胞增加，破骨細胞活性降低，骨形成，牙周韌帶纖維改建。

炎癥因子是組織改建中的重要環(huán)節(jié)，然而許多正畸患者會服用非甾體抗炎藥（NSAIDs）來減輕疼痛，該藥物會抑制COX酶及其產(chǎn)生的前列腺素，從而減慢了牙齒移動的速度。另一方面，對乙酰氨基酚（撲熱息痛）是正畸疼痛首選的止痛藥。在以兔為研究動物的實驗中，正畸牙齒的移動是不受對乙酰氨基酚的影響的，而布洛芬和阿司匹林在緩解痛苦的同時會降低牙齒移動的速度。綜上，藥物對炎癥反應的抑制與牙齒移動有關(guān)，強調(diào)了炎癥在牙齒改建中的重要性。

炎癥級聯(lián)反應對牙齒移動至關(guān)重要，不規(guī)則或過度激活的炎癥反應會帶來很多問題。正畸可能會誘導牙根吸收，因此組織改建應該被局限在骨和牙周組織上，而不是牙骨質(zhì)和牙齒。然而1-5%的正畸患者發(fā)生了牙根過度吸收，即發(fā)生了大于4mm或大于1/3根長喪失。正畸誘導牙根吸收的細胞學機制與破骨細胞骨吸收相似，與牙周韌帶局部RANKL增加OPG減少相關(guān)。細胞因子以及促吸收的配體的過度表達，調(diào)節(jié)了骨改建過程。對正畸牙移動來說，炎癥是非常重要的，但是如果不經(jīng)控制有可能會造成牙齒受損，就好像不受控制的牙周疾病，表現(xiàn)為類似抗菌防御作用卻造成組織損傷。對于那些有牙周疾病的患者，在進行正畸治療時是非常危險的，因為無菌性炎癥和牙周相關(guān)炎癥結(jié)合，會加速附著喪失和疾病進展。正畸醫(yī)生必須仔細觀察患者牙周情況，特別是成年患者，以避免正畸造成過度炎癥反應從而加重牙周病情。

加速正畸牙移動

了解正畸牙移動的生物學基礎有重要的臨床意義。正畸主動治療平均需要18-24個月，這是一個很漫長的過程。因此，加速牙齒移動來縮短矯治時間，從1890年代開始就是一個研究熱點。定制托槽和弓絲等正畸技術(shù)的進步，大大提高了矯治的效率，然而這種改進能夠縮短的矯治時間是非常有限的。當前正畸治療的另一趨勢是越來越多的成年患者來尋求治療。據(jù)2015年AAO正畸經(jīng)濟學調(diào)查，平均一位正畸醫(yī)生要治療125位成年患者，而在1989年只有41位，尤其是近幾年增長非常迅速。成人患者特別需要加速正畸牙齒移動，因為他們的生長發(fā)育已停止，且局部組織代謝和再生的速率要比青少年慢太多。另外，成年患者更容易發(fā)生牙周并發(fā)癥及其他與隨治療時間延長而產(chǎn)生的副作用（如口腔衛(wèi)生問題，牙根吸收等）。因此，加速成人治療還可收到額外的好處。由于牙槽骨的改建是正畸牙移動的關(guān)鍵組成部分，正畸醫(yī)生們利用這一點開發(fā)了大量的技術(shù)，包括手術(shù)或非手術(shù)的，干擾生物學通路影響骨細胞（包括破骨細胞，成骨細胞，骨細胞）的活性，進而加速牙齒移動。

外科手術(shù)加速正畸牙移動在過去100年中已被運用于臨床時間。最初的方法包括牙槽骨單獨的手術(shù)（外科手術(shù)切開骨皮質(zhì)和骨小梁），和結(jié)合了骨皮質(zhì)切開術(shù)的手術(shù)（外科手術(shù)切開骨皮質(zhì)）創(chuàng)造可移動的骨塊，這種方法通過減少牙齒周圍皮質(zhì)骨的阻力從而獲得更快的牙齒移動。這些方法侵入性強，且與牙齒病變和牙周損害（主要發(fā)生在牙根間距小于2mm的病例中）風險相關(guān)?，F(xiàn)代的手段拋棄了分離骨塊，而選擇性牙槽骨皮質(zhì)切開成為一種促進牙齒移動且再生能力很強的金標準。Wilcko等人第一次報道了骨皮質(zhì)切開后牙齒的快速移動，可能是由于脫礦和再礦化的過程，使得骨改建發(fā)生了局部加速現(xiàn)象（RAP）。骨皮質(zhì)切開誘導了巨噬細胞的趨化現(xiàn)象。這些巨噬細胞使得牙周膜中透明帶的消失，有助于幫助牙齒在骨皮質(zhì)中移動。而局部加速現(xiàn)象通常可持續(xù)4-6個月。局部加速現(xiàn)象階段牙齒移動的量是翻倍的，動物研究中一般報道為1mm/月。

通過外科技術(shù)來加速正畸牙移動已被證明是有效的治療手段，而臨床醫(yī)生和患者更希望選擇無創(chuàng)的方法。這些技術(shù)有全身或局部應用生物分子，或創(chuàng)新性地使用物理刺激（比如震動，磁場，低強度激光照射，光生物調(diào)節(jié)等）。這些方法都顯示出良好的結(jié)果，并取得了一定的成功。值得一提的是，從體內(nèi)提取化合物后作為外源性化合物的應用于機體（如前列腺素）以期能實現(xiàn)牙齒移動加速，然而結(jié)果令人失望，局部應用這些化合物增加了牙根吸收和疼痛的風險。新的化合物，比如說表皮生長因子（ECG），甲狀旁腺激素（PTH），1,25-二羥維生素D3，骨鈣素等，現(xiàn)正在進行動物實驗的研究，且部分化合物已經(jīng)顯示出可喜的加速作用，然而在人體上使用這些化合物的安全性仍需要進一步研究。物理刺激技術(shù)對患者和正畸醫(yī)生來說很有吸引力，因為其無創(chuàng)，無痛。然而其臨床療效還有待確定，在開展廣泛臨床時間前需要隨機研究來提供更科學更有力的證據(jù)。

總結(jié)和未來展望

改善牙齒移動的質(zhì)量，速度和穩(wěn)定性是臨床實踐中的重要目標。更好地理解牙齒移動內(nèi)在的生物學機制，可為解決正畸治療的挑戰(zhàn)時提供新的方向。另外，對牙齒移動的機制的理解，可作為發(fā)展正畸加速技術(shù)的指導。當下正畸學迫切地需要牙齒移動的生物學知識，比以往更甚，因為我們越來越多的成人患者需要更高效、低風險、跨學科的治療方案。希望未來有更多的研究能夠把生物學理念轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床實踐。

來源：浙一口腔正畸林軍