來源：《華西口腔醫(yī)學(xué)雜志》2018年4月第36卷第2期

作者：張美1  梁新華2  湯亞玲1

作者單位：1.口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室  國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院病理科；2.四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院口腔頜面外科教研室，成都 610041

[摘要]  涎腺腺樣囊性癌是發(fā)生于涎腺的一種非常常見的惡性腫瘤，其重要特質(zhì)是嗜神經(jīng)侵襲，這一特質(zhì)是其在臨床手術(shù)中很難被徹底切除的重要原因之一；部分腫瘤細(xì)胞的殘留易導(dǎo)致腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)，成為臨床治療的一大難題。因此，深入探討涎腺腺樣囊性癌嗜神經(jīng)侵襲這一特性的分子機(jī)制對克服這一難題具有重要意義，本文就涎腺腺樣囊性癌嗜神經(jīng)侵襲分子機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞]  涎腺； 腺樣囊性癌； 嗜神經(jīng)侵襲； 分子機(jī)制

    涎腺腺樣囊性癌（salivary adenoid cystic carcinoma，SACC）是發(fā)生于涎腺的一種非常常見的惡性腫瘤，以40~60歲患者居多，無明顯性別差異，可發(fā)生于任何唾液腺，但以腮腺和腭腺更為常見。該腫瘤的病理類型為篩狀型、管狀型、實(shí)性型。光學(xué)顯微鏡下，腫瘤實(shí)質(zhì)部分主要由導(dǎo)管內(nèi)襯細(xì)胞及變異肌上皮細(xì)胞構(gòu)成。SACC具有嗜神經(jīng)侵襲的特性，即腫瘤組織包繞神經(jīng)纖維，亦可出現(xiàn)癌細(xì)胞侵入神經(jīng)束膜內(nèi)或沿著神經(jīng)束膜遷移擴(kuò)散的生物學(xué)現(xiàn)象。光學(xué)顯微鏡下常?？梢杂^察到腫瘤細(xì)胞位于神經(jīng)束膜及神經(jīng)內(nèi)膜間隙下，但也有部分可見于神經(jīng)軸柱間，或者癌細(xì)胞包繞神經(jīng)纖維。這一特性常導(dǎo)致患者出現(xiàn)面癱、疼痛、麻木等神經(jīng)受損癥狀，并與其術(shù)后復(fù)發(fā)、預(yù)后及轉(zhuǎn)歸緊密相關(guān)[1]。除SACC外，在頭頸癌[2]、胰腺癌[3]、胃癌[4]、前列腺癌[5]中同樣存在癌細(xì)胞沿神經(jīng)侵襲的現(xiàn)象。目前眾多學(xué)者將腫瘤細(xì)胞的嗜神經(jīng)侵襲視為腫瘤的第5種轉(zhuǎn)移方式（另外4種為腫瘤的局部浸潤、血行轉(zhuǎn)移、淋巴途徑轉(zhuǎn)移和體腔植入）[6-7]。

     研究[8-9]表明，在解剖學(xué)方面，神經(jīng)周圍常常有一些松散的潛在間隙，癌細(xì)胞能夠沿這些松散的間隙生長，造成了腫瘤的嗜神經(jīng)侵襲；另外，有學(xué)者[10]證明，一些腫瘤細(xì)胞擁有雪旺細(xì)胞所具有的神經(jīng)內(nèi)分泌特性，從而認(rèn)為腫瘤細(xì)胞可能向雪旺細(xì)胞分化，獲得雪旺細(xì)胞所具有的沿神經(jīng)纖維生長的能力，這是其嗜神經(jīng)侵襲的組織學(xué)基礎(chǔ)。腫瘤嗜神經(jīng)侵襲的分子機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，也是目前研究的一個熱點(diǎn)，本文就SACC嗜神經(jīng)侵襲這一特性的分子機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

1、神經(jīng)因子和黏附分子

      腫瘤嗜神經(jīng)侵襲不僅是癌細(xì)胞克隆性增殖并向神經(jīng)擴(kuò)散的結(jié)果，也是神經(jīng)因子及黏附分子介導(dǎo)的神經(jīng)和上皮相互作用的結(jié)果。Dai等[11]將小鼠神經(jīng)纖維與人類胰腺癌細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞的增殖率顯著上升而死亡率明顯降低，而且腫瘤細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞相互誘導(dǎo)并向彼此的方向運(yùn)動；而將這些小鼠神經(jīng)纖維與間質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)則無上述現(xiàn)象發(fā)生。此外，有研究[12]表明，由腺樣囊性癌細(xì)胞分泌的各種神經(jīng)因子及黏附分子可作用于神經(jīng)纖維內(nèi)的受體，導(dǎo)致下游信號通路激活，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)纖維向腫瘤內(nèi)生長；在正反饋?zhàn)饔脵C(jī)制下，腫瘤細(xì)胞增殖分化并沿神經(jīng)纖維生長，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的嗜神經(jīng)生長。

1.1  神經(jīng)生長因子

    神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）是含量甚微的多肽因子，可以促進(jìn)特定神經(jīng)元的存活、生長及分化，并且在免疫調(diào)節(jié)和腫瘤發(fā)生中發(fā)揮顯著作用。神經(jīng)生長因子包含有腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（glial-derived neurotrophic factor，GDNF）以及神經(jīng)營養(yǎng)因子-3（neurotrophic factor-3，NT-3）等。NGF有兩種受體，包括p75神經(jīng)營養(yǎng)因子受體（p75 neurotrophin receptor，p75NTR）和酪氨酸激酶（tyrosine kinase，Trk）受體[13]。

    有研究[14]證實(shí)，NGF可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的增殖活性及其惡性表型。在嗜神經(jīng)侵襲腫瘤前列腺癌中，Yang等[15]檢測到NGF的高親和力受體Trk表達(dá)于腫瘤細(xì)胞中。另外，有學(xué)者[16]通過免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，NGF及其受體Trk在嗜神經(jīng)侵襲的腺樣囊性癌標(biāo)本中的表達(dá)水平明顯高于非侵襲組。Kowalski等[17]同樣用免疫組織化學(xué)方法檢測到BDNF在腺樣囊性癌中高表達(dá)，并在病理切片中觀察到腫瘤組織內(nèi)有神經(jīng)生長。孫沫逸等[16]研究發(fā)現(xiàn)，由NGF及NGF受體介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞與神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)合促進(jìn)了腺樣囊性癌的嗜神經(jīng)侵襲，其機(jī)制可能是在腫瘤細(xì)胞與神經(jīng)之間存在NGF和Trk的濃度梯度，促使癌細(xì)胞沿此濃度梯度發(fā)生遷移，并與神經(jīng)纖維發(fā)生特異性結(jié)合。Okada等[18-19]通過研究證實(shí)，NGF與其受體結(jié)合，導(dǎo)致絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路激活，使基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）表達(dá)上調(diào)，從而導(dǎo)致腫瘤嗜神經(jīng)侵襲。另外，也有學(xué)者[20-21]證實(shí)，在腺樣囊性癌中，NGF可以通過上調(diào)S100鈣結(jié)合蛋白A4（S100 calcium binding protein A4，S100A4），下調(diào)E-鈣黏蛋白使腫瘤間細(xì)胞的黏附力下降，侵襲轉(zhuǎn)移能力上升。

1.2  黏附分子

1.2.1  神經(jīng)細(xì)胞黏附分子（neural cell adhesion molecule，NCAM） NCAM是非鈣依賴性黏附因子，主要參與神經(jīng)細(xì)胞之間或神經(jīng)細(xì)胞與肌肉之間突觸的形成。研究[22]表明，腺樣囊性癌細(xì)胞可分泌NCAM，NCAM賦予了腫瘤親神經(jīng)的特性，進(jìn)而侵襲神經(jīng)。Kameda等[23]研究證實(shí)，在10例檢測到神經(jīng)細(xì)胞黏附分子的胰腺癌患者中，9例患者的腫瘤組織表現(xiàn)出高度嗜神經(jīng)侵襲的特征。唐峰等[24]在研究SACC時發(fā)現(xiàn)，NCAM在發(fā)生神經(jīng)浸潤侵襲的腫瘤中的表達(dá)明顯高于未發(fā)生神經(jīng)侵襲者；此外，通過對腺樣囊性癌腫瘤細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，F(xiàn)ran?a等[25]發(fā)現(xiàn)NCAM主要位于腫瘤細(xì)胞的偽足處。Fukuda等[26]發(fā)現(xiàn)，在SACC中活化的核因子-κB （nuclear factor，NF-κB）可以使NCAM的表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞黏附于神經(jīng)組織。

1.2.2  細(xì)胞黏附分子（intercellular adhesion molecule，ICAM） ICAM屬于免疫球蛋白超家族，該分子可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞與神經(jīng)組織間的相互作用，與腫瘤的嗜神經(jīng)侵襲密切相關(guān)。Maruya等[27]利用體外功能實(shí)驗(yàn)和逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)對頭頸部鱗狀細(xì)胞癌組織中ICAM分子進(jìn)行了一系列的研究，結(jié)果表明，在有侵犯神經(jīng)的腫瘤組織中ICAM分子存在過表達(dá)現(xiàn)象，而且ICAM分子可能是通過磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinases，PI3K）以及蘇氨酸-絲氨酸蛋白激酶B（threonine-serine protein kinase B，Akt）信號通路來介導(dǎo)腫瘤的嗜神經(jīng)侵襲。在SACC中，ICAM也呈高表達(dá)且與腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[28]。

    上皮鈣黏素E是一種鈣依賴性的ICAM，位于16q22.1，其表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、侵襲及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Zhang等[29]發(fā)現(xiàn)，在正常涎腺組織中，上皮鈣黏素E的表達(dá)呈強(qiáng)陽性，而在腺樣囊性癌組織中上皮鈣黏素E的表達(dá)則下調(diào)或缺失，由此推測，上皮鈣黏素E有可能參與了腺樣囊性癌的發(fā)生發(fā)展及嗜神經(jīng)侵襲。

2 、酶

    腫瘤組織分泌的蛋白水解酶可以降解組織中的蛋白質(zhì)成分，促進(jìn)腫瘤外基質(zhì)的降解，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤向周圍組織的侵襲及轉(zhuǎn)移。

2.1  MMPs

    MMPs是一種非常重要的蛋白水解酶，其主要生物學(xué)功能是降解細(xì)胞外基質(zhì)；其功能調(diào)節(jié)主要依靠其抑制劑——金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）來實(shí)現(xiàn)，MMPs及TIMPs的平衡對于維持組織新陳代謝具有重要意義。Cai等[30]發(fā)現(xiàn)，就早期胚胎生長發(fā)育過程而言，起源于神經(jīng)管的神經(jīng)嵴細(xì)胞的運(yùn)動遷徙過程受到了MMPs的調(diào)控，這表明MMPs能夠有效地水解神經(jīng)束周圍的基質(zhì)蛋白成分。研究[31]表明，在嗜神經(jīng)侵襲的腫瘤如胰腺癌、膽管癌中，MMP-9呈高表達(dá)；唐峰等[24]研究了53例SACC患者癌組織中MMP-2和MMP-9的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二者在有神經(jīng)浸潤侵襲的SACC患者中的表達(dá)水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于無神經(jīng)侵襲的SACC患者。Koivunen等[32]設(shè)計(jì)了MMP-2和MMP-9的特異性抑制劑，它是一種包含有組氨酸-色氨酸-鳥苷酸-苯丙氨酸序列的環(huán)狀多肽，并將其應(yīng)用于動物模型實(shí)驗(yàn)中，結(jié)果表明，這種環(huán)肽對腫瘤的局部侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有明顯地抑制作用，為腫瘤的基因治療提供了新的思路。

    另外，在SACC中，細(xì)胞外MMPs誘導(dǎo)劑在有神經(jīng)侵襲的SACC中存在高表達(dá)；利用細(xì)胞外MMPs誘導(dǎo)劑的拮抗劑或通過RNA干擾使其基因沉默，可見MMPs的分泌明顯減少，同時SACC細(xì)胞的增殖及嗜神經(jīng)侵襲能力顯著下降[33-34]。因此，MMPs可能在癌細(xì)胞脫離癌巢及神經(jīng)侵襲浸潤過程中發(fā)揮著重要作用。

2.2  酪氨酸激酶C（tyrosine kinase C，TrkC）

    TrkC是一種由酪氨酸激酶原癌基因編碼的蛋白質(zhì)，是NT-3的一種高親和力受體。NT-3識別并結(jié)合TrkC后可引起細(xì)胞磷酸化，同時使得細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活化，在神經(jīng)系統(tǒng)的生長及發(fā)育過程中起到重要的調(diào)控作用[35]。

    研究[36]證實(shí)，具有嗜神經(jīng)侵襲特性的一些惡性腫瘤，比如前列腺癌、胰腺癌中TrkC呈現(xiàn)出過表達(dá)。孫沫逸等[37]發(fā)現(xiàn)，TrkC在有神經(jīng)侵襲的SACC中表達(dá)明顯高于未發(fā)生神經(jīng)侵襲的SACC。由此可見，TrkC有可能是SACC沿神經(jīng)浸潤和侵襲的重要指征，其可能機(jī)制為，由神經(jīng)系統(tǒng)來源的雪旺細(xì)胞及神經(jīng)元分泌的NT-3使神經(jīng)周圍形成了以神經(jīng)為中心的NT-3濃度梯度，腫瘤細(xì)胞順著這種濃度梯度運(yùn)動，當(dāng)接近神經(jīng)元及雪旺細(xì)胞時，由神經(jīng)組織分泌的NT-3就會與癌細(xì)胞分泌的TrkC識別并發(fā)生特異性結(jié)合，使得胞內(nèi)的信號通路活化，引起腫瘤細(xì)胞的移動及侵襲能力增強(qiáng)，并沿著NT-3濃度梯度向神經(jīng)組織作定向運(yùn)動。在這樣的神經(jīng)-腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞沿神經(jīng)纖維方向繼續(xù)增殖分化，最終導(dǎo)致腫瘤的嗜神經(jīng)侵襲。

3 、基因

3.1  Notch-1基因沉默

    Notch通路是一種對多數(shù)組織正常生長發(fā)育具有重要作用的信息傳導(dǎo)系統(tǒng)，可以調(diào)控細(xì)胞的生長分化、增殖凋亡，在細(xì)胞黏附和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程也起重要作用；此信號系統(tǒng)的異常會導(dǎo)致組織的異常生長和發(fā)育；Notch也可與其配體結(jié)合，影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[38]。

    Notch-1最初在T淋巴細(xì)胞白血病患者中被分離鑒定出來，提示Notch信號通路在某種意義上可能與人類腫瘤存在密切關(guān)聯(lián)。顧盼等[38]通過研究證實(shí)，Notch信號通路能夠促進(jìn)SACC的侵襲及轉(zhuǎn)移。另外，有學(xué)者[39]在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的研究中證實(shí)，SACC腫瘤組織中Notch-1及Notch-4的過度表達(dá)明顯增強(qiáng)了SACC的侵襲及轉(zhuǎn)移能力。張慶慶等[40]利用定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)以及免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)的方法發(fā)現(xiàn)，Notch-1基因的表達(dá)水平在SACC嗜神經(jīng)侵襲組明顯升高；更重要的是，通過RNA干擾技術(shù)，使Notch-1基因的表達(dá)受到抑制后，SACC腫瘤細(xì)胞的體外侵襲浸潤神經(jīng)的能力顯著下降。

3.2  P53基因下調(diào)

    P53基因是一種抑癌基因，其突變發(fā)生率在不同類型的腫瘤有顯著差異，在頭頸部腫瘤中的突變率高達(dá)50%~70%。P53基因突變可以促進(jìn)嗜神經(jīng)侵襲腫瘤，如乳腺癌的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而使腫瘤細(xì)胞的抗凋亡能力、遷移及侵襲能力顯著上升[41-42]。王雪峰等[43]對SACC中突變型P53的表達(dá)情況進(jìn)行了一系列的研究，發(fā)現(xiàn)SACC的發(fā)生、發(fā)展、浸潤、嗜神經(jīng)侵襲及轉(zhuǎn)移都與P53基因的表達(dá)情況緊密相關(guān)。楊向明等[44]研究證實(shí)，P53基因在SACC嗜神經(jīng)侵襲組的表達(dá)較非侵襲組明顯下調(diào)；利用RNA干擾實(shí)驗(yàn)抑制SACC腫瘤細(xì)胞中P53基因的表達(dá)后，SACC細(xì)胞可發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，這種發(fā)生轉(zhuǎn)化的細(xì)胞的增殖活性及抗凋亡能力明顯增強(qiáng)，在體外實(shí)驗(yàn)中，其侵襲浸潤神經(jīng)的能力也顯著增強(qiáng)。

3.3  Reck基因下調(diào)

    Reck基因存在于各種人類正常組織中，被認(rèn)為是一種新的腫瘤抑制基因，在抑制腫瘤血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用[45]。研究[46]表明，Reck可通過抑制MMPs的活性，尤其是MMP-2、MMP-9及膜型MMPs或減少M(fèi)MPs的分泌來發(fā)揮作用。Reck基因的下調(diào)可能參與了許多腫瘤，包括胰腺癌[47]、結(jié)直腸癌[48]、乳腺癌[49]、肝癌[50]的嗜神經(jīng)侵襲。在以上腫瘤中，Reck的下調(diào)使其對MMPs直接或間接的抑制作用喪失，從而有利于腫瘤的神經(jīng)侵襲及轉(zhuǎn)移[51]。

    在神經(jīng)侵襲的SACC腫瘤細(xì)胞中，Reck的表達(dá)明顯降低，且Reck表達(dá)與MMPs呈明顯負(fù)相關(guān)[52]。通過DNA甲基化核苷抑制劑5-甲基-2脫氧胞苷（5-aza-2’deoxycytidine）及DNA甲基化的非核苷抑制劑表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate）均可逆轉(zhuǎn)Reck的超甲基化，抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力[53]。

4 、趨化因子及轉(zhuǎn)錄因子

4.1  趨化因子

    目前趨化因子及其受體在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用受到了學(xué)者們的高度關(guān)注。有關(guān)CC類趨化因子配體5（chemokine C-C motif ligand 5，CCL5）及與其特異性結(jié)合的趨化因子受體5（chemokine C-C motif recepter 5，CCR5）和CXC類趨化因子配體12（chemokine C-X-C motif ligand 12，CXCL12）及與其特異性結(jié)合的趨化因子受體4（chemokine C-X-C motif receptor 4，CXCR4）在SACC浸潤侵襲神經(jīng)中的作用已經(jīng)有較多的研究和探討。申志遠(yuǎn)等[54]通過免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，趨化因子受體CCR5在正常涎腺組織中的表達(dá)呈陰性，而在SACC患者中表達(dá)陽性；另外，在SACC中，趨化因子CCL5通過與其受體相互作用，不僅可使SACC腫瘤細(xì)胞的增殖分化能力增強(qiáng)，其侵襲轉(zhuǎn)移能力也顯著增強(qiáng)，表明CCL5與其受體的結(jié)合可能在SACC嗜神經(jīng)侵襲過程中發(fā)揮重要作用。亞細(xì)胞水平的實(shí)驗(yàn)研究[54]發(fā)現(xiàn)，CCL5及其受體CCR5的結(jié)合可引起腫瘤細(xì)胞內(nèi)鈣離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)和肌動蛋白的重新排列，表明二者的結(jié)合是功能性結(jié)合，同時也是SACC腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的分子基礎(chǔ)；通過受體阻斷劑Maraviroc阻斷CCL5與CCR5的結(jié)合以后，SACC腫瘤細(xì)胞鈣離子的跨膜運(yùn)動及肌動蛋白的重排相應(yīng)地受到抑制。

    研究[55]發(fā)現(xiàn)，嗜神經(jīng)侵襲的SACC中趨化因子受體CXCR4的表達(dá)量明顯高于非嗜神經(jīng)侵襲的腫瘤組織。CXCR4可能通過與產(chǎn)生于神經(jīng)組織的CXCL12發(fā)生特異性識別結(jié)合，啟動一系列的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使MMPs表達(dá)上調(diào)，從而促進(jìn)SACC的嗜神經(jīng)侵襲[56-57]。CXCL12/CXCR4信號軸也可以使NGF的表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)神經(jīng)突生長，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的嗜神經(jīng)侵襲[58]。

4.2  轉(zhuǎn)錄因子

4.2.1  Slug  Slug屬于鋅指轉(zhuǎn)錄因子家族的重要成員，在嗜神經(jīng)侵襲腫瘤乳腺癌[59]、胰腺癌[60]、SACC[61]組織標(biāo)本中的表達(dá)水平明顯高于正常組織。Slug主要通過上調(diào)MMPs誘導(dǎo)因子引起E-鈣黏素下調(diào)來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的神經(jīng)侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[62-63]。另外，胡志強(qiáng)等[64]通過免疫組織化學(xué)方法證實(shí)，Slug在SACC腫瘤組織中的表達(dá)呈強(qiáng)陽性，其表達(dá)水平與SACC的臨床及病理分期呈明顯正相關(guān)，并與SACC的親神經(jīng)侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。通過沉默Slug能明顯抑制SACC腫瘤細(xì)胞的侵襲浸潤神經(jīng)及轉(zhuǎn)移的能力。此外，Slug可能通過MAPK信號通路來促進(jìn)SACC腫瘤細(xì)胞的嗜神經(jīng)侵襲，通過MicroRNA-181a靶向抑制MAPK-Slug信號通路后，SACC的侵襲轉(zhuǎn)移能力顯著下降[65]。

4.2.2  NF-κB  NF-κB是屬于Rel蛋白家族的一種轉(zhuǎn)錄因子，其N-末端含有高度保守的同源結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域由三部分組成，包括二聚體化區(qū)、核定位序列以及DNA結(jié)合區(qū)。正常情況下，NF-κB及其抑制劑（inhibitor of NF-κB，IκB）構(gòu)成復(fù)合物，在細(xì)胞質(zhì)中處于非活性狀態(tài)，當(dāng)被激活因子刺激時，IκB激酶激活，IκB降解，NF-κB得以釋放并活化，核定位序列暴露，此時活化的NF-κB從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，并與相對應(yīng)的反應(yīng)元件結(jié)合，進(jìn)而調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)[66]。

    有神經(jīng)浸潤的前列腺癌[67]、胰腺癌[68]、乳腺癌[69]患者腫瘤組織中NF-κB的表達(dá)明顯高于無神經(jīng)浸潤者；另外，在SACC腫瘤組織中，高轉(zhuǎn)移細(xì)胞株NF-κB活性和核定位比例均高于低轉(zhuǎn)移細(xì)胞株，NF-κB還可能通過抵抗細(xì)胞死亡信號通路參與SACC的侵襲轉(zhuǎn)移過程[70]。Zhang等[71]的研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB在有神經(jīng)浸潤侵襲的SACC組織標(biāo)本中的表達(dá)水平明顯高于無嗜神經(jīng)侵襲組。NF-κB可以通過誘導(dǎo)CXCL12/CXCR4來促進(jìn)腫瘤的嗜神經(jīng)侵襲[72-73]，還可以通過上調(diào)MMPs、GDNF及NCAM來促進(jìn)腫瘤的神經(jīng)浸潤和侵襲[14,74]。

5 、蛋白多糖（proteoglycans，PGs）

    PGs是一種由核心蛋白和糖胺多糖相連而構(gòu)成的大分子復(fù)合物，由木糖轉(zhuǎn)移酶催化合成。PGs構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，在腫瘤發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移過程中的作用也引起了學(xué)者們的關(guān)注。

    研究[75]表明，PGs在腫瘤組織中的含量通常都較與其對應(yīng)的正常組織高，因?yàn)镾ACC中的肌上皮細(xì)胞分泌的PGs為SACC的生長發(fā)育提供了充足的養(yǎng)分。石宏等[76]和張艷寧等[77]通過RNA干擾技術(shù)抑制SACC腫瘤組織中木糖轉(zhuǎn)移酶基因表達(dá)，SACC腫瘤細(xì)胞合成與分泌PGs的功能受到了抑制，腫瘤細(xì)胞的增殖分化、侵襲浸潤神經(jīng)、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為也受到明顯阻遏和抑制，由此推測，木糖轉(zhuǎn)移酶基因可能成為SACC基因治療的新靶點(diǎn)。

    綜上所述，SACC侵襲浸潤神經(jīng)的機(jī)制是非常復(fù)雜的，對SACC嗜神經(jīng)侵襲的分子機(jī)制進(jìn)行細(xì)致全面地研究，有助于對具有侵襲浸潤神經(jīng)特質(zhì)的SACC患者采取更有效、更有針對性的措施，從而提高SACC患者的療效，減少復(fù)發(fā)。

    目前對SACC嗜神經(jīng)侵襲具體分子機(jī)制的研究工作還處于起步階段，仍有許多問題亟待解決，以后需要對SACC進(jìn)行更加深入的探討，從而更好地服務(wù)于臨床工作。

 [參考文獻(xiàn)]（略）

詳見《華西口腔醫(yī)學(xué)雜志》2018年4月第36卷第2期